2021 Fiscal Year Research-status Report
脂質・鉄代謝異常の変化に着目した神経変性疾患の新規病態発症メカニズムの解明
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21K11636
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| Research Institution | Teikyo University |
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Principal Investigator |
松本 直樹 帝京大学, 薬学部, 助教 (40447834)
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2021-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | ホスホリパーゼ / 翻訳後修飾 / 機能制御 / 神経変性疾患 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
私たちは、細胞内型ホスホリパーゼA1の一つであるDDHD1が、内因性カンナビノイドの産生酵素として働き、その機能欠失型変異は神経変性疾患を引き起こすことを明らかにしてきた。DDHD1の機能異常も、脂質代謝等の恒常性破綻を介して、神経変性疾患をはじめとする様々な加齢関連疾患の発症や病態の進展に深く関わると想定される。しかしながら、その遺伝子発現や酵素活性の調節機構はわかっていない。
私たちは、DDHD1が代表的な翻訳後修飾であるリン酸化を受けることを明らかにした。10ヶ所以上のリン酸化部位を質量分析により同定し、その内ある特定の部位のリン酸化が、in vitroの系でホスホリパーゼA1活性を制御する可能性を見い出した。また、リン酸化修飾が酵素活性だけでなくDDHD1の細胞内局在に影響を与えることも明らかにした。さらに、サイクリン依存性キナーゼとカゼインキナーゼが、DDHD1の責任キナーゼであることや、DDHD1における当該酵素の修飾部位も特定した。DDHD1がリン酸化以外の翻訳後修飾を受けることも確認している。
今後は、まだキナーゼが未同定のリン酸化部位も存在するため、引き続き同様の手法にて解析を進める。DDHD1の機能に関わる脱リン酸化酵素の同定も試みる。新しい翻訳後修飾がDDHD1の機能に、どのように関わっているか調べる。鉄イオンがDDHD1の遺伝子発現や酵素活性を調節することも見つけているため、その分子メカニズムの詳細も明らかにする。
本研究は、脂質や鉄の代謝異常の変化に着目することにより、神経変性疾患等の未知の病態発症メカニズムの解明につながる可能性があり、大きな波及効果が期待できると考えられる。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
研究の進展により、当初の研究計画を若干変更したが、翻訳後修飾により細胞内型ホスホリパーゼA1、DDHD1の機能が制御されることを、はじめて明らかにした。また、さらなる機能の制御が予想される新たな現象をいくつか見つけてきており、今後の研究成果が期待できる。
以上の理由から、中間年度の成果としては、おおむね順調に研究は進展したと判断した。
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| Strategy for Future Research Activity |
今年度得られた研究成果を基礎に、今後はリン酸化修飾に加え、新しく見つけた翻訳後修飾が、DDHD1の機能にどのように影響を及ぼすか解析する。リン酸化とのクロストークも可能な限り解析する。鉄イオンとDDHD1の関係も検討し、鉄代謝におけるDDHD1の役割を明らかにしていきたいと考える。
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| Causes of Carryover |
（理由）
研究の進展により、効率を考えて当初の研究計画を若干変更した。従って、今年度は、今までに確立した実験系による研究の比重が大半を占め、予定より消耗品の支出が少なく済んだため、次年度使用額が生じた。
（使用計画）
次年度は、費用がかさむ初年度予定していた新規に立ち上げる実験系（新しく見つけたDDHD1が受ける翻訳後修飾を解析するための一連のアッセイ系など）の研究費として使用して研究を実施する予定であり、次年度内に完了する見込みである。
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