2023 Fiscal Year Annual Research Report
脂質・鉄代謝異常の変化に着目した神経変性疾患の新規病態発症メカニズムの解明
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21K11636
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| Research Institution | Teikyo University |
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Principal Investigator |
松本 直樹 帝京大学, 薬学部, 助教 (40447834)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | ホスホリパーゼ / 機能調節 / 神経変性疾患 / 脂質代謝 / 鉄代謝 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
私たちは、細胞内型ホスホリパーゼA1（PLA1）の一つであるDDHD1が内因性カンナビノイドの産生酵素であり、遺伝性痙性対麻痺SPG28亜種の原因遺伝子であることを明らかにした。その機能喪失が筋萎縮性側索硬化症の発症やがんの増殖・生存に影響を与えることも報告されており、DDHD1の機能調節異常は脂質代謝の恒常性破綻を引き起こし、様々な加齢関連疾患の発症や病状悪化の引き金になる。
研究代表者は、DDHD1がリン酸化修飾を受けるタンパク質であり、10か所以上のリン酸化部位を同定した。DDHD1のリン酸化がPLA1活性を負に制御すること、細胞内における自身の接着点への局在を促進することなど、機能への影響を明らかにした。また、責任キナーゼを5種類以上同定し、その標的部位やPLA1活性との関連を示した。脳神経系では、主に3種類のホスファターゼがDDHD1の脱リン酸化に関与することや、ホスファターゼ抵抗性のリン酸化部位が共通して存在することを明らかにした。
DDHD1が鉄代謝とクロストークする新たな現象もいくつか見つけている。一例として、2価の鉄イオンがDDHD1のPLA1活性を抑制することを報告した。この活性阻害は、神経変性疾患の病態発現に関わる同じ細胞内型PLA1のDDHD2には認められない。DDHD2のアミノ酸配列との比較や、アミノ酸置換によりDDHD1の活性阻害が軽減することを指標に、鉄と相互作用する候補として、複数のCysとHis残基を同定した。DDHD1のmetal ion-binding domainの中心的役割を果たす4つのアミノ酸の内、１つが活性発現に代替え不可能であることも判明し、鉄との相互作用が強く疑われる。鉄は加齢や神経変性疾患により、脳内に過剰に蓄積する傾向にあり、今後も鉄とDDHD1の関係を詳細に検討し、鉄代謝、脂質代謝酵素、病態発現の関連を追究する。
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[Presentation] 肝転移性の異なる大腸がん細胞株におけるホスファチジルコリンおよびホスファチジルエタノールアミン含有量の比較2024
Author(s)
佐々木洋子, 林康広, 吉川慶美, 吉田裕香子, 石本奈保, 田中万結, 佐々木紀彦, 松本直樹, 岡沙織, 入村達郎, 山下純
Organizer
日本薬学会第144年会
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