2022 Fiscal Year Research-status Report
Identification of disease-specific myokines by omics analysis using a newly developed exercise stimulator
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21K11661
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| Research Institution | Fujita Health University |
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Principal Investigator |
山田 晃司 藤田医科大学, 保健学研究科, 教授 (60278306)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | 振盪刺激 / マイオカイン |
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| Outline of Annual Research Achievements |
昨年までに卵巣摘出モデルマウスにおいて大腿骨と腰椎において振盪刺激による骨密度低下の緩和に一定の成果が得られた。振盪刺激は骨のリモデリングを活発化させ、破骨細胞と骨芽細胞の両方を活性化していることを骨形態計測により明らかにした。振盪刺激はマイオカインの発現を誘発できる可能性が高いと考え、その作用効果に着目し、老化促進モデルマウス（SAMP）を用いて確かめるに至った。振盪刺激を長期間継続的に行い、認知症予防となる記憶力低下の緩和について解析を行った。抗グルタミン酸受容体（AMPAR）抗体を用いて脳の免疫組織化学染色を行った。振盪刺激群の海馬CA1及びCA3領域の陽性神経細胞数が多く観察され、加齢による神経細胞死を抑制したことが示唆された。また、抗M1ムスカリン性アセチルコリン受容体（M1mAChR）抗体と抗AMPA型グルタミン酸受容体（AMPAR）抗体についても同様に解析を行った。海馬CA3領域でM1mAChR陽性神経細胞数が多く、海馬台でAMPAR陽性神経細胞数が多く観察された。また、刺激群ではCA3中間部や遠位部、CA1遠位部、内側前頭前皮質（mPFC）で高密度の神経細胞が観察された。振盪刺激は空間記憶を保持するdHC-mPFC回路系におけるM1mAChRおよびAMPAR受容体の不均一な活性化が要因となり、dHC-mPFCの受容体数を維持すると考えられた。さらに骨格筋を解析しPGC-1αとIrisinの刺激群での発現増加も確認出来た。また、脳内のmBDNFも増加していた。Irisin はPGC-1αによってFNDC5から切断され発現する。Irisinは血管を介して全身性に運ばれ、脳に到達したものが神経細胞の成長やシナプス可塑性を促進するmBDNFの発現を増加させる。このようなパスウェイを介して加齢によるシナプスの損傷、神経伝達物質の減少、神経細胞死を抑制できると考えた
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
第一の目的である振盪刺激による骨密度低下の緩和については、ある程度の成果が得られた。下腿三頭筋と大腿四頭筋において筋肥大も確認出来ている。刺激効果の現象は骨密度低下の緩和によって捉えることは出来たが、マイクロアレイ解析を用いた刺激による発現の増減からその原因となるマイオカインの同定が出来ていない。振盪刺激による骨密度低下の緩和のメカニズムの１つと考えたマイオカインが同定出来ていないため、また、それと同時に目的の１つであるマイオカインの多様性作用を、老化促進モデルマウス（SAMP）を用いて認知症予防について研究を進めマイオカインの関与するメカニズム同定に努めてきた。刺激効果の現象は海馬における神経細胞の数や受容体数の維持、骨格筋発現する既知のマイオカインであるPGC-1αやIrisin の発現増加と脳内mBDNFの増加は確認出来、現象は捉えることが出来てはいるが、未だマイオカインの同定には至っていない。
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| Strategy for Future Research Activity |
老化促進モデルマウス（SAMP）を用いて認知症予防について研究についてその現象はとらえることが出来た。脳内の神経伝達物質の受容体発現増加と筋解析からPGC-1αとIrisinの増加も確認出来、さらにmBDNFの脳内発現の増加も確認出来ている。mBDNFの高親和性受容体であるTropomyosin related kinase B (TrkB) を介した神経細胞生存促進、シナプス形成促進が知られている。mBDNFはTrkBを介して長期増強 (Long-term potentiation / LTP) を誘導し、神経新生や発達を促進することから現在、TrkBの解析を進めている。シナプス可塑性や学習に関連するニューロトロフィンファミリーも解析を進めている。また、マウスの行動解析にはステップスルー型受動的回避試験、バーンズ迷路試験、T字型迷路（T-maze）を用いて学習、空間記憶、長期記憶の解析を進めている。また、扁桃体についても組織解析を進めており、高架式十字迷路テスト、尾部懸垂試験と合わせて解析を行い海馬－扁桃体の神経回路についても運動の効果を検証する。
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| Causes of Carryover |
消耗品の見積もり価格と納入額に誤差が生じたため。予定していた消耗品の追加購入を行う。翌年は最終年度となり早めの予算執行に心がける。
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