2021 Fiscal Year Research-status Report
脂肪毒性を介した心房細動リスク亢進に対するSGLT2阻害薬による改善機序の解明
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21K11675
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| Research Institution | Tottori University |
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Principal Investigator |
澤野 達哉 鳥取大学, 医学部, 助教 (10813967)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
三明 淳一朗 鳥取大学, 医学部, 准教授 (40372677)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | 心房細動 / 肥満 / SGLT2 / 飽和脂肪酸 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
心房細動（AF）は最も多い不整脈の一つであり、心不全、脳梗塞につながるため、治療が必要となる。これまで薬物療法や非薬物療法による治療が行われ、AFのコントロールされてきたが、AFの発症機序が複雑であることや進行性の病態であるため、有効な予防薬がない状況である。AFのリスク因子である肥満は増加しており、世界的な健康問題になっている。肥満は新規発症AFのリスクを高めることが分かっているが、どのようにAF発症を引き起こすかについての詳細な機序はまだ十分には解明されていない。糖尿病治療薬であるナトリウム・グルコース共輸送体2（SGLT2）阻害薬がAF発症リスクを軽減することが大規模臨床研究において報告されたが、その詳細な機序については不明なままである。このことからSGLT2阻害薬はAF発症の予防効果を有する可能性がある。これらのことから本研究では、我々は肥満によるAFリスク亢進に対するSGLT2阻害薬がもたらす効果を明らかにし、新規の抑制機序および予防標的の探索を目的としている。
本年度の研究では、我々はまず食事性肥満AFリスク亢進マウスモデルを作製し、まずAF誘発性の確認を行った。高カロリー食摂取はAF誘発性の亢進を引き起こしたが、SGLT2阻害薬の投与によって用量依存的にAF誘発性は低下した。血圧や心エコーに検査によって、我々の作製した食餌性肥満マウスモデルでは心機能や血圧に影響はなく、SGLT2阻害薬の投与による影響もなかったことを確認した。マッソン・トリクローム染色およびシリウスレッド染色による心房組織解析においても心房の線維化やコラーゲン沈着の亢進を認めなかった。また高カロリー食摂取により、経口ブドウ糖負荷試験における耐糖能異常の発生を認めた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
まず食事性肥満マウスモデルを作製し、当初計画していた通りAFの誘発性の亢進を確認し、SGLT2阻害薬の投与量依存的にAF誘発性の低下を確認することができた。マウス血液から高脂肪食摂取による飽和脂肪酸の増大や耐糖能障害などを確認できており、本研究課題は順調に進展していると判断する。
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| Strategy for Future Research Activity |
本研究課題は順調に進展しているため、引き続き食餌性肥満マウス、培養細胞を用いた実験を継続し、どのように食餌性肥満がAF発症機序に影響を変化させ、SGLT2阻害薬によるAF誘発性亢進に対する抑制効果の詳細な機序を解明するために本研究計画の目的を達成する。
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[Journal Article] Thrombin induces a temporal biphasic vascular response through the differential phosphorylation of endothelial nitric oxide synthase via protease-activated receptor-1 and protein kinase C2022
Author(s)
Akihiro Okamura, Junichiro Miake, Takuya Tomomori, Aiko Takami, Tatsuya Sawano, Masaru Kato, Kazuyoshi Ogura, Daiki Tsujimoto, Shunsuke Kawatani, Kurniawan Priyono Agung, Tomomi Notsu, Ichiro Hisatome, Kazuhiro Yamamoto, Takeshi Imamura
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Journal Title
Journal of Pharmacological Sciences
Volume: 148
Pages: 351-357
DOI
Peer Reviewed
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