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2022 Fiscal Year Research-status Report

老化に伴い発症するミトコンドリア関連性疾患の機能解析と予防治療

Research Project

Project/Area Number 21K11678
Research InstitutionKyushu University

Principal Investigator

八木 美佳子  九州大学, 医学研究院, 助教 (70536135)

Project Period (FY) 2021-04-01 – 2024-03-31
Keywordsミトコンドリア / NAD+ / 老化 / リソソーム / NMN / HIF1α
Outline of Annual Research Achievements

ミトコンドリアタンパク質p32心臓特異的ノックアウトマウス(p32cKO)を拡張型心筋症モデルマウスとして用い、疾病発症メカニズムの解析と予防治療の開発を目的として研究を行った。
我々の用いたp32cKOでは、発症メカニズムとしてミトコンドリア翻訳機能障害からNAD合成量が低下し、それにともないリソソーム機能低下によりオートファジー分解能低下を見出した。NADは老化とともに減少することが知られており、ミトコンドリアやリソソームの機能低下にもつながる。したがって、p32cKOで減少するNAD量を増加させることができれば治療効果が期待できると考えた。NAD前駆体NMNを投与し、その効果を検証した。NMNは飲水により2か月齢より投与し、9か月齢で心臓を採取しその効果を検証した。NMN投与によって、p32cKOは心筋症の改善がみられ、寿命も伸びた。その効果は、特にリソソーム機能に影響し、オートファジーによる分解能は改善したがミトコンドリア機能の改善は見られなかった。NMNはミトコンドリア病の近本的な治療には効果はなかったが、ミトコンドリア機能障害から生じるリソソーム機能障害には効果を発揮した。さらに、NMNの投与開始時期を2か月齢から6か月齢に変更すると寿命改善効果は得られなかった。NMNは長期投与によって改善効果が期待できると考えている。また、p32cKOではフェロトーシスが誘導されていることがわかったため、フェロトーシスによる細胞死にもNMNは効果があるのか検証した。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

NMNを長期投与したマウスの個体がそろってきたため、解析が可能になった。寿命、病態解析、機能解析などが予定通りに行えた。分子機序の解明のために解析を進めると、鉄による細胞死、フェロトーシスが誘導されていることが確認できた。このフェロトーシスについても解析を進めている。さらにNMN投与時期を2か月齢から6か月齢に変更したマウスも寿命確認ができた。こちらも予定通り進んでいる。

Strategy for Future Research Activity

このノックアウトマウスではフェロトーシスが誘導されていることが分かった。フェロトーシスのマーカーであるRNAやタンパク質の検出によってフェロトーシスの特にどの経路に障害が生じるのか検証する。さらに組織では確認が困難な解析は培養細胞を用いて検証する。

Causes of Carryover

マウスの寿命を確認するために長期で飼育しているが、予想より解剖が少なかったため物品費がかからなかった。次年度は老化マウスが出来上がるため、解剖が増え物品費が多く必要となる。

  • Research Products

    (8 results)

All 2023 2022

All Journal Article (5 results) (of which Peer Reviewed: 5 results,  Open Access: 5 results) Presentation (2 results) Book (1 results)

  • [Journal Article] TFAM expression in brown adipocytes confers obesity resistance by secreting extracellular vesicles that promote self-activation2022

    • Author(s)
      Fujii Masakazu、Setoyama Daiki、Gotoh Kazuhito、Dozono Yushi、Yagi Mikako、Ikeda Masataka、Ide Tomomi、Uchiumi Takeshi、Kang Dongchon
    • Journal Title

      iScience

      Volume: 25 Pages: 104889~104889

    • DOI

      10.1016/j.isci.2022.104889

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Mitochondrial dysfunction-induced high hCG associated with development of fetal growth restriction and pre-eclampsia with fetal growth restriction2022

    • Author(s)
      Kiyokoba Ryo、Uchiumi Takeshi、Yagi Mikako、Toshima Takahiro、Tsukahara Shigehiro、Fujita Yasuyuki、Kato Kiyoko、Kang Dongchon
    • Journal Title

      Scientific Reports

      Volume: 12 Pages: 4056

    • DOI

      10.1038/s41598-022-07893-y

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Mitochondrial dysfunction and impaired growth of glioblastoma cell lines caused by antimicrobial agents inducing ferroptosis under glucose starvation2022

    • Author(s)
      Miki Kenji、Yagi Mikako、Yoshimoto Koji、Kang Dongchon、Uchiumi Takeshi
    • Journal Title

      Oncogenesis

      Volume: 11 Pages: 59

    • DOI

      10.1038/s41389-022-00437-z

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Correction: Mitochondrial dysfunction and impaired growth of glioblastoma cell lines caused by antimicrobial agents inducing ferroptosis under glucose starvation2022

    • Author(s)
      Miki Kenji、Yagi Mikako、Yoshimoto Koji、Kang Dongchon、Uchiumi Takeshi
    • Journal Title

      Oncogenesis

      Volume: 11 Pages: 64

    • DOI

      10.1038/s41389-022-00443-1

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Cancer genomic profiling identified dihydropyrimidine dehydrogenase deficiency in bladder cancer promotes sensitivity to gemcitabine2022

    • Author(s)
      Tsukahara Shigehiro、Shiota Masaki、Takamatsu Dai、Nagakawa Shohei、Matsumoto Takashi、Kiyokoba Ryo、Yagi Mikako、Setoyama Daiki、Noda Nozomi、Matsumoto Shinya、Hayashi Tetsutaro、Contreras-Sanz Alberto、Black Peter C.、Inokuchi Junichi、Kohashi Kenichi、Oda Yoshinao、Uchiumi Takeshi、Eto Masatoshi、Kang Dongchon
    • Journal Title

      Scientific Reports

      Volume: 12 Pages: 8535

    • DOI

      10.1038/s41598-022-12528-3

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] ミトコンドリア翻訳障害による心筋症発症メカニズムとその治療2023

    • Author(s)
      八木美佳子
    • Organizer
      日本ミトコンドリア学会
  • [Presentation] ミトコンドリア機能障害による心不全の 病態解析と治療戦略2022

    • Author(s)
      八木美佳子
    • Organizer
      日本生化学会
  • [Book] ミトコンドリア 疾患治療の新時代2023

    • Author(s)
      柳 茂、三牧 正和
    • Total Pages
      245
    • Publisher
      羊土社
    • ISBN
      978-4-7581-0409-8

URL: 

Published: 2023-12-25  

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