ビタミンE同族体の肝線維化抑制効果を増強させる間質環境の探索

2024 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 21K11683
• Research Institution: Seitoku University
• Principal Investigator: 石川 朋子 聖徳大学, 人間栄養学部, 教授 (70212850)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 藤原 葉子 お茶の水女子大学, 名誉教授 (50293105) ; 日下部 守昭 東京大学, 大学院農学生命科学研究科(農学部), 特任教授 (60153277)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2025-03-31
• Keywords: 肝線維化 / ビタミンE / 間質 / 細胞・組織

Outline of Annual Research Achievements

非アルコール性脂肪肝炎(NASH)は、近い将来、肝癌の主因となると予測されており、予防法・治療法の開発が喫緊の課題となっている。近年では、肝実質細胞の脂肪蓄積軽減や炎症の鎮静のみならず、NASH重篤化の鍵となる肝線維化の抑制・改善にも注目が集まっている。ビタミンE（V.E）投与は、NASH治療において一定の有用性が示されながらも、未だ絶対的選択肢とはなっていないのが現状である。本研究では、V.E同族体、特にトコトリエノール(T3) の肝線維化抑制作用を増強させる間質環境の探索を目的としている。
創傷治癒に関わる細胞外マトリックスであるテネイシンC (TNC)の欠損は、肝炎初期段階における組織再生を遅らせ、代償的過形成や線維形成を亢進させる。NASHからの回復過程において、V.E同族体投与およびTNC欠損が、肝線維化に及ぼす影響について、食事誘導性NASHモデルマウスを用いて検証を行った。NASH誘導後に標準食に切り替える急激な回復期においては、V.E投与により炎症、線維化関連遺伝子発現は減少傾向を示したが、その効果は明確ではなかった。 厳しい食事制限を伴わない緩やかな回復期を想定した実験系として、初期NASH誘導後、回復食に高脂肪食を用い、T3を投与した。野生型マウス(WT)では回復期に、肝傷害指標である血漿AST、 ALTが低下し、星細胞増殖に関わるPDGFB、線維化誘導因子とされるTGFβの遺伝子発現が上昇した。T3群では、ASTは更に有意に低下、PDGFB、TGBβの上昇は有意に抑制された。この効果はTNC欠損マウスではキャンセルされた。WTのTNC遺伝子発現に有意差はみられなかったが、組織解析では、T3群のTNC局在部位で組織修復が進行していることが確認された。T3の肝線維化抑制効果、組織修復効果には、TNC分子の存在が寄与することが明らかとなった。