Role of the Sestrin/GATOR2 pathway in skeletal muscle mTORC1 activation

2023 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 21K11715
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 59040:Nutrition science and health science-related
• Research Institution: Kawasaki University of Medical Welfare
• Principal Investigator: Kanzaki Keita 川崎医療福祉大学, 医療技術学部, 准教授 (30637286)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2024-03-31
• Keywords: ロイシン / 筋収縮 / 不活動 / 糖尿病 / Sestrin / GATOR2 / mTORC1 / 骨格筋

Outline of Final Research Achievements

Oral administration of leucine, one of the branched chain amino acids, stimulates skeletal muscle protein synthesis. This effect of leucine is largely regulated by the activity of mechanistic target of rapamycin complex 1 (mTORC1). It has been shown that leucine-induced mTORC1 activation is enhanced by the repeated muscle contractions and suppressed by the inactivity and metabolic disorders. The main results of the present study were that (1) Sestrin1 functions as a leucine sensor in both fast- and slow-twitch muscles, whereas Sestrin2 functions only in slow-twitch muscles, and (2) functional changes of Sestrins do not contribute to the promotion/suppression of mTORC1 activation by leucine ingestion.

Free Research Field

運動・栄養生化学

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

近年，同量のロイシン（またはたんぱく質）を摂取しても，骨格筋タンパク質合成の増加が健康な若年者よりも高まらない「同化抵抗性」という現象が，加齢，疾病への罹患，活動量の低下などによって生じることが知られるようになってきた．しかし，同化抵抗性の分子メカニズムはあまり明らかになっていない．本研究ではロイシンセンサーとして同定されたSestrinの機能低下が，同化抵抗性の原因であるという仮説を，不活動モデルと糖尿病モデルで検討したが，この仮説を支持する結果は得られなかった．この成果は他のロイシンセンサーや，Sestrinの下流に位置するRag二量体などに着目した検討の必要性を示すものである．