2022 Fiscal Year Research-status Report
高齢者の認知機能を活性化する最適な嗅覚刺激法の開発研究
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21K11717
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| Research Institution | Tokyo Metropolitan Geriatric Hospital and Institute of Gerontology |
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Principal Investigator |
内田 さえ 地方独立行政法人東京都健康長寿医療センター(東京都健康長寿医療センター研究所), 東京都健康長寿医療センター研究所, 専門副部長 (90270660)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | 嗅覚 / 認知機能 / コリン作動性神経 / 血流 / 注意機能 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究は，高齢者の認知機能低下の早期検出および，認知機能の活性化に最適な嗅覚刺激法の開発を基礎および臨床の双方から目指す．基礎研究では，認知症で脱落するコリン作動性神経系が，嗅覚脳領域の血流反応に与える影響を調べる．臨床研究では快・不快な匂いと認知機能との関連を調べるとともに，嗅覚刺激が認知機能を活性化する可能性を検討する．
2022年度は，第一に嗅球に投射するコリン作動性神経機能の老化過程の研究を進めた．成熟ラットでは，脳内ニコチン性受容体（α4β2型）の活性化が嗅覚刺激による嗅球の血流応答を増大させる．このニコチン性受容体を介する嗅球血流応答の増大反応は，老齢ラットで低下することを明らかにした．ニコチン性受容体の機能低下が高齢者や認知症における嗅覚低下の一因となる可能性が示唆された．この成果を英文論文として発表した．第二に嗅球からの情報を受け取り統合する梨状皮質に着目してアセチルコリン放出機能を調べた．成熟ラットの梨状皮質の細胞外アセチルコリン放出量をマイクロダイアリシス法とHPLC-ECD法により測定した．梨状皮質に投射するコリン作動性神経の起始核である前脳基底部（ブローカの対角帯核の水平脚）の化学的刺激は，梨状皮質の細胞外アセチルコリン放出量を増加させることが示された．梨状皮質は異なる嗅覚受容器からの情報の統合や嗅覚記憶の固定化に関わる嗅覚脳領域である．本研究で明らかとなった梨状皮質の細胞外アセチルコリン放出機能は，梨状皮質における嗅覚情報伝達の制御に関わることが予想される．
コリン作動性神経系に着目して嗅覚刺激法の開発を行う本研究は，認知症の早期発見と予防に嗅覚刺激を実用化するための科学的基盤となる．
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本研究の目的は，高齢者の認知機能低下を早期に検出し，認知機能の活性化に最適な嗅覚刺激法を，基礎と臨床研究の双方から開発することである．
2022年度は第一に老齢個体を用いた嗅球コリン作動性神経機能に関する研究結果をまとめて，英文論文として成果発表した．麻酔下の老齢ラットにおいて，一側の嗅神経刺激は刺激と同側の嗅球の血流を特異的に増加させた．この老齢ラットにおける嗅球血流応答は成熟ラットと同程度に維持されていた．成熟ラットでは，脳内ニコチン性受容体（α4β2型）活性化により嗅球血流応答が増大する．このニコチン性受容体を介する増大作用は，老齢ラットで減弱していることが分かった．老齢個体における脳内ニコチン性受容体機能の低下は嗅覚機能低下の一因となる可能性が示唆された．
第二に梨状皮質で代表される嗅皮質に着目し，細胞外アセチルコリン放出量の測定を行った．梨状皮質は嗅球とともに前脳基底部（ブローカの対角帯核の水平脚）に由来するコリン作動性神経が入力する．マイクロダイアリシス法とHPLC-ECD法を用いて細胞外アセチルコリン放出量を測定した．梨状皮質の解析には膜長の短いマイクロダイアリシスプローブを用いる必要があった．前脳基底部の化学的刺激は梨状皮質の細胞外アセチルコリン放出を増加させた．
引き続き梨状皮質において，アセチルコリン放出量に加えて局所血流を測定し，コリン作動性神経による制御の詳細を明らかにする予定である．
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| Strategy for Future Research Activity |
梨状皮質で代表される嗅皮質に着目した研究を更に推進させる予定である．具体的には梨状皮質に投射する前脳基底部コリン作動性神経の生理機能を，アセチルコリン放出と血流反応から観察する．
アセチルコリン放出機能の解析：2022年度までに梨状皮質の細胞外ACh放出量の測定手法を確立させた．2023年度は梨状皮質に投射するコリン作動性神経の起始核（ブローカの対角帯核の水平脚）の化学的刺激と電気刺激について検討する．梨状皮質で得られた結果を，これまで調べてきた嗅球，海馬，新皮質の結果と比較する．
脳血流調節の解析：第一に梨状皮質の局所血流を連続的に測定する手法を確立させる．レーザードップラー血流計のプローブを梨状皮質に刺入して局所の血流を測定する手法，レーザースペックル血流画像化装置を用いて梨状皮質とその周囲の比較的広範な脳領域の血流を測定する手法について検討する．前脳基底部（ブローカの対角帯核の水平脚）の化学的刺激や電気刺激が梨状皮質の局所血流に及ぼす影響を観察する．このとき血流に影響を与える動脈圧も連続測定する．得られたデータを詳細に解析する．梨状皮質の血流が前脳基底部刺激によりに変化する場合には，アセチルコリン受容体（ムスカリン性受容体とニコチン性受容体）の関与を調べる予定である．
認知症で脱落する前脳基底部のコリン作動性ニューロンは，大脳の嗅覚脳領域・海馬・新皮質に投射し，嗅覚・記憶・認知機能に関与する．本研究課題は，同コリン作動系に着目して，嗅覚と認知機能の関連性を解明し，高齢者の認知機能低下の早期発見と，認知機能の活性化に最適な嗅覚刺激法の開発につなげる．
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| Causes of Carryover |
次年度使用額が生じた理由：予定していた人件費に一部不使用が生じたため．
使用計画：翌年度の助成金と合わせた約112万円の使用計画は次の通りである．物品費32万円（基礎研究に用いる血流プローブ，刺激電極，ACh測定消耗品，薬品等，調査研究に用いる計測用品など），旅費30万円（日本神経科学会，日本生理学会の参加旅費），人件費・謝金40万円（研究補助者，被検者謝金），その他10万円（英文校閲，論文掲載費など）．
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