Elucidation of survival mechanism through metabolites in sepsis

2023 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 21K11724
• Research Institution: Hiroshima University
• Principal Investigator: 堤 理恵 広島大学, 病院(医), 研究員 (80510172)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 大藤 純 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学域), 教授 (40346606) [Withdrawn] ; 阪上 浩 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学域), 教授 (60372645) [Withdrawn] ; 堤 保夫 広島大学, 医系科学研究科(医), 教授 (90523499)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2025-03-31
• Keywords: ATP / 代謝産物 / 重症病態 / エネルギー代謝

Outline of Annual Research Achievements

本研究では、重症病態、特に敗血症における代謝動態の変化を基礎的、臨床的に検討した。基礎的検討からは、糖単独投与では解糖系がさらに亢進し、乳酸産生量が増加することがわかった。また、骨格筋由来のアミノ酸代謝産物は増加し、尿中ノルアドレナリンの上昇、骨格筋mTORの活性化、HIF１の増加を確認した。また、IL6の値はPDK1と相関関係を示した。一方で、ケト原生アミノ酸の投与はAcetyleCOAは増加させないが、TCAサイクル上の代謝産物は増加させ、ATP産生も増加した。その結果、乳酸産生量は減少し、腓腹筋量の減少も抑制された。また、mTORノックアウトマウスでは、代謝の変動が認められなかったが、LPSを高濃度投与し死亡率を検討するとWild-typeマウスと比較して有意に低下した。
さらに、重症患者においても代謝産物の検討を行った。重症患者（66名）において糖代謝産物を解析したところ、解糖系の増加とTCAサイクルの減少が認められた。また、血中のATP量の減少と、ATP量とIL-6濃度との逆相関関係が認められた。血中遊離アミノ酸濃度は骨格筋量に関係なく、増加し、尿中Titinとの関連が認められた。これにより、侵襲由来の筋崩壊であると考えた。一方で、このアミノ酸濃度は高値であればICU入室後の生存は維持されたが、アミノ酸上昇が認められない場合には生存が認められなかった。このアミノ酸が高値の患者では動物で認められたのと同様にエネルギー代謝の抑制が認められ、生存に必要なシグナル伝達が生じていると考えた。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

申請者の異動に伴い患者サンプルの解析がやや遅延している

Strategy for Future Research Activity

当初の計画では３年間で完遂する予定であったが、１年間の延長を申請した現在未解析の患者サンプルが30サンプル以上あり、これらの解析および論文化をもって研究終了としたい。

Causes of Carryover

異動に伴う解析の遅れのため、取得サンプルの解析費用と論文投稿、英文校正の費用を次年度使用とした