2021 Fiscal Year Research-status Report
肺がん分子標的薬の選択を可能にする分子シミュレーションと数理モデルの解析系の確立
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21K12110
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| Research Institution | University of Toyama |
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Principal Investigator |
高岡 裕 富山大学, 学術研究部医学系, 教授 (20332281)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
菅野 亜紀 富山大学, 学術研究部医学系, 特命助教 (20457039)
永野 達也 神戸大学, 医学研究科, 講師 (80624684)
大田 美香 富山大学, 学術研究部医学系, 特命助教 (20274706)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | EGFR-TKI / EGFRチロシンキナーゼ阻害剤 / 分子標的薬 / 分子シミュレーション |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究の目的は、肺がん分子標的薬であるEGFRチロシンキナーゼ阻害剤（EGFR-TKI）を１、２、３の世代別に分け、申請者らが既に進めている第１世代のゲフィチニブ以外の、エルロチニブ（第１世代）、アファチニブ（第２世代）、オシメルチニブ（第３世代）と各変異型EGFRとの薬物相互作用を、チロシンキナーゼ活性阻害の分子シミュレーション解析とその数理モデル化により解明し、各々の薬効予測法を確立することである。今回、本研究により変異型EGFRごとの最適な肺がん分子標的薬の選択指標を提供可能にする方法論の確立を目指す。
2021年度は、高速の計算機を購入し、解析に必要なプログラムを導入し、３世代全てに感受性を有する変異のうち未解析の5変異の構造を、ドッキング解析や数理モデル導出の実験用として解析した。なお、EGFRは二量体で各サブユニットの機能が異なる（レシーバーとアクティベータ）ため、単独変異と複数変異（cis）では1変異で(1)変異ホモ、(2) レシーバーが変異型のヘテロ、(3)アクティベータが変異型のヘテロの計3分子の解析が必要なため、実際には15種類の分子の解析を行なった。さらに、他の変異型の解析を進める準備も進めた。また、解析したEGFR変異型の構造を用いて、ゲフィチニブとのドッキング解析を進めることで、本研究のドッキング解析に用いる条件設定について検討を進めた。後に述べる理由で解析が少々遅れており、当初解析予定の変異型の半分程度の構造解析を完了した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
2021年5月に、研究代表者が異動したため予算執行等が遅れたこと、コロナ禍での研究室の引っ越しに手間取ったこと、コロナ禍の影響で新任地での研究再開に手間取ったこと、がやや遅れている理由である。
以上の状況を鑑み、やや遅れているという区分を選択した。
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| Strategy for Future Research Activity |
今年度は、1) 解析対象の10変異30分子の二量体構造を解析、2) 既に確立したゲフィチニブ（第一世代）の解析系を参考にドッキング解析条件を決定、3)アフィチニブ（第二世代）またはオシメルチニブ（第三世代）でドッキング解析、まで実施する。これらを着実に進めることで、第一世代と第三世代の感受性が異なる変異に着目し、ウエット実験結果を再現可能な解析条件を確立する。
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| Causes of Carryover |
コロナ禍のため移動制限があり、学会発表や研究打ち合わせのための出張を見合わせたため。
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[Journal Article] Genotype-Phenotype Correlation in WT1 Exon 8 to 9 Missense Variants2021
Author(s)
Nagano China、Takaoka Yutaka、Kamei Koichi、Hamada Riku、Ichikawa Daisuke、Tanaka Kazuki、Aoto Yuya、Ishiko Shinya、Rossanti Rini、Sakakibara Nana、Okada Eri、Horinouchi Tomoko、Yamamura Tomohiko、Tsuji Yurika、Noguchi Yuko、Ishimori Shingo、Nagase Hiroaki、Ninchoji Takeshi、Iijima Kazumoto、Nozu Kandai
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Journal Title
Kidney International Reports
Volume: 6
Pages: 2114～2121
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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