2023 Fiscal Year Annual Research Report
肺がん分子標的薬の選択を可能にする分子シミュレーションと数理モデルの解析系の確立
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21K12110
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| Research Institution | University of Toyama |
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Principal Investigator |
高岡 裕 富山大学, 学術研究部医学系, 教授 (20332281)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
菅野 亜紀 富山大学, 学術研究部医学系, 特命助教 (20457039)
永野 達也 神戸大学, 医学研究科, 講師 (80624684)
大田 美香 富山大学, 学術研究部医学系, 特命助教 (20274706)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | EGFR-TKI / EGFRチロシンキナーゼ阻害剤 / 分子標的薬 / 分子シミュレーション |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では、肺がん分子標的薬であるEGFRチロシンキナーゼ阻害剤(EGFR-TKI)と各変異型EGFRとの薬物相互作用を、チロシンキナーゼ活性を競合阻害するモデルとして分子シミュレーション解析（モデリングとMD計算による変異型の立体構造解析およびEGFR-TKIとのドッキング解析）により解析した。その研究目的は、この分子標的薬の薬効予測法を確立することである。これまでの研究から、分子標的薬の結合親和性が薬効に関連することは示唆されてきた。しかし研究を進める中で、分子シミュレーション解析結果と薬効が合わないケースが散見された。これは、本研究の目的である変異型EGFRごとの最適な肺がん分子標的薬の選択指標を提供可能にする方法論の確立の、障害である。 そこで最終年度は、前年度に見出した「知られている変異部位以外にもアミノ酸置換が存在する」という仮説について検証を進めた。具体的には、、第一世代薬のエルロチニブにおいて、L858R変異またはA871G変異ではいずれもエルロチニブは有効だが、L858RとA871Gの複数変異を生じている患者では効かないという報告を見出した。これらについて、EGFR二量体の各単独変異と複数変異について、(1)変異ホモ、(2) レシーバーが変異型のヘテロ、(3)アクティベータが変異型のヘテロの計3分子、計9分子の立体構造を解析し、エルロチニブでドッキング解析した。前年度までに(1)、(2)を完了させ、最終年度は(3)を完了させて、in vivoの結果を分子シミュレーションで再現できた。以上の結果から、分子標的薬のEGFR- TKIの治療に際して治療薬について、例えば1、2、3の世代別に分けて、第1世代のゲフィチニ ブ、エルロチニブ、アファチニブ(第2世代)、オシメルチニブ(第3世代)の中から選択する場合、変異によっては一部分だけの遺伝子検査では不十分であり、シーケンス解析が望まれるということを示唆している。
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