2023 Fiscal Year Annual Research Report
分子シミュレーションを用いたアルツハイマー病におけるAβ産生の起点機構の詳細解明
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21K12115
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| Research Institution | Kindai University |
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Principal Investigator |
宮下 尚之 近畿大学, 生物理工学部, 准教授 (20452162)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | アルツハイマー病メカニズム / 分子動力学シミュレーション / 立体構造予測 / α切断酵素 / β切断酵素 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
アルツハイマー病の患者数は年々増加しており、その増加率抑制は将来の保険医療の運営にも必要不可欠である。アミロイド・βペプチドやタウ繊維形成などが疾患の有望な起因としてアミロイド・カスケード・仮説が知られている。アルツハイマー病の初期分子過程では、アミロイド前駆体タンパク質（APP）がまずβ切断酵素によって切断され、次にγ切断酵素によって切断されることにより、アミロイドβペプチドが生成される。これがアミロイド繊維に成長する。一方でアルツハイマー病にならない通常の過程では、APPが最初にα切断酵素によって切断されたのちにγ切断酵素によって切断され、正常に廃棄される。この時、APPに対するα切断酵素によるアプローチとβ切断酵素によるアプローチが、アルツハイマー病の命運を分ける。この相互作用に至る過程の違いを原子レベルの解像度で調べる研究を実施した。
しかし、β切断酵素もα切断酵素も水溶性部位の構造のみわかっているが、APPとの結合に関与するであろう膜貫通部位を含む全長構造はわかっていない。そこで最終年度までの研究で、α・β切断酵素の全長構造のモデリングとAPPとの相互作用に至る過程についての研究を実施し、それぞれの全長構造のモデル構造を得ることができた。またそれらのMDシミュレーションを実施した。
最終年度はそれらのMDシミュレーションからAPPのβ切断酵素へのアプローチの仕方と、α切断酵素へのアプローチの仕方について調べた。α・β切断酵素の水溶性部位は揺らぐが、異なる揺らぎを持つことがわかった。α切断酵素の水溶性部位の方がβ切断酵素より揺らぎが小さく、APPはβ切断酵素よりアクセスが容易であろうことがわかった。APPは通常α切断酵素に切断されるが、水溶性部位の揺らぎの違いはその原因の一つではないかと考えられる。
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