2021 Fiscal Year Research-status Report
不飽和カルボニル化合物によるPKCを介した新しいフェロトーシス誘導機序の解明
| Project/Area Number |
21K12253
|
|---|
| Research Institution | Hokkaido University |
|---|
Principal Investigator |
東 恒仁 北海道大学, 医学研究院, 助教 (90453018)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
|
| Keywords | 不飽和カルボニル化合物 / プロテインキナーゼC / フェロトーシス |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
不飽和カルボニル化後物は、有機化合物の燃焼によって発生する環境毒性物質である。不飽和カルボニル化合物は、肺でのガス交換を介して生体に取り込まれ、生理機能に影響を及ぼすと考えられている。したがって、生体内において不飽和カルボニル化合物に曝露されやすい器官は、気管や肺、血管、血液系細胞などではないかと考えられる。そこで、令和3年度には、不飽和カルボニル化合物や、不飽和カルボニル化合物を高濃度に含むタバコ煙が、気管上皮細胞に与える影響について検討した。その結果、タバコ煙ガス相やアクロレイン・メチルビニルケトンなどの不飽和カルボニル化合物が、気管上皮培養細胞において細胞死を引き起こすことがわかった。様々な細胞死に対する阻害薬を用いた検討を行ったところ、タバコ煙ガス相・アクロレイン・メチルビニルケトンによって誘導される細胞死はフェロトーシスであることが分かった。更に、プロテインキナーゼC（PKC）阻害薬によってこのフェロトーシス誘導が抑制されたことから、PKCの関与が強く疑われた。PKCは、10種類のアイソフォームを持つことが知られていることから、どのアイソフォームが本プロセスに関与するかを明らかにするため、アイソフォーム特異的の高いPKC阻害薬を用いた薬理学的解析を実施した。その結果、気管上皮細胞においてフェロトーシスの誘導に関与するPKCは、novel PKCもしくはatypical PKCに分類されるアイソフォームである可能性が高いことが判明した。
|
| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
令和3年度には、不飽和カルボニル化合物が気管上皮細胞においてもプロテインキナーゼC依存的にフェロトーシスを引き起こすことを見出し、さらに気管上皮細胞におけるフェロトーシス誘導に関与するPKCアイソフォームの絞り込みにも成功したことから、本研究計画はおおむね順調に進展していると判断した。
|
| Strategy for Future Research Activity |
令和3年度に得られた結果をもとに、令和4年度以降には、RNAi法を用いてフェロトーシス誘導に関与するプロテインキナーゼC（PKC）のアイソフォームの特定を試みる。また、PKC下流のシグナル伝達経路の解析を行うことで、どのような分子メカニズムでPKC依存的にフェロトーシスが誘導されているか、解明を試みる。
|
| Causes of Carryover |
令和3年度には、日本分子生物学会年会出席による本研究の関連情報収集を予定していたが、新型コロナウイルス流行の影響で当該学会がハイブリッド開催に変更された。学会開催時期の新型コロナウイルスの流行状況を考慮して出張を中止しオンライン参加としたために次年度使用額が生じた。当該金額は、令和4年度の同学会における研究成果発表ならびに関連情報収集に係る出張旅費の一部として令和4年11月に使用予定である。
|
