心理・社会的ストレスへの感受性を制御する脳内メカニズムのマルチスケール解析

2022 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 21K13749
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 坂井 祐介 東京大学, 大学院医学系研究科(医学部), 特任助教 (40843066)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: ストレス / うつ病 / 分子メカニズム / レジリエンス

Outline of Annual Research Achievements

本研究は、心理・社会ストレスに対する感受性制御の脳内メカニズムをエピゲノム・分子・細胞・行動のマルチスケール解析により解明することである。2021年度の成果として、dSaCas9にm6dAメチル基転移酵素（N6amt）を融合したdSaCas9-N6amtタンパク質発現マウスを作出し、このマウスの腹側海馬内にCamk2bプローモーター上の特定の領域を認識するガイドRNAを発現するアデノ随伴ウイルス（AAV）を投与した。このウイルスを投与したBALBマウスに心理・社会ストレス（社会性敗北ストレス）を負荷し、脳内Camk2b遺伝子発現量を検討することでdSaCas9-N6amtの効果を確認した。また、不安レベル・社会行動・アンヘドニア・意欲等の行動学的解析を行うことでストレスレジリエンスの獲得を確認した。これら結果をもとに2022年度は、上記分子技術を用いたCamk2bのエピゲノム操作によるAMPA受容体局在に対する影響を検討した。その結果、ストレスを負荷したうつ状態のマウスにおけるシナプス膜上のAMPA受容体発現量の低下を認めたが、Camk2b遺伝子上のm6dAエピゲノム操作を行ったマウスにおいては、ストレスによるAMPA受容体の局在異常を阻害することを確認した。この結果から、心理社会ストレス依存的なエピゲノム修飾による遺伝子発現制御が神経可塑性に関わる標的タンパク質の局在制御に重要であること、また、うつ病態におけるエピゲノム修飾の重要性が示唆された。これまで不明であった心理ストレス反応に対するエピゲノム修飾と行動との因果関係ならびその間を埋める分子機構を明らかにした。ストレスレジリエンスの獲得や抗うつ作用を発揮することのできる制御法の開発により、心理・社会ストレスに起因する精神疾患の構成的理解ならびに新たな治療法の確立につなげる。