Continuous-flow solution-phase synthesis of oligonucleotides

2022 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 21K14621
• Research Category: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Basic Section 33020:Synthetic organic chemistry-related
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: Saito Yuki 東京大学, 大学院理学系研究科(理学部), 特任助教 (70835298)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: 核酸医薬 / 触媒的亜リン酸化 / オリゴヌクレオチド

Outline of Final Research Achievements

The aim of this research is to realize catalytic synthesis of oligonucleotides, which attract much attention as a next generation drug.
Based on the hypothesis of catalytic activation of P=O bond of phosphites, various kinds of Lewis acids were evaluated. As a result Zn(II) was found to exhibit excellent catalytic activity for this reaction. Under the optimized reaction conditions, various kinds of alcohols including nucleotides were phosphonylated in excellent yields. On the other hand, the selectivity was found to be the problem in the second substitution of alcohol. The catalyst structure was investigated again, and unexpectedly Zr(IV) and Hf(IV) were found to be the promissing catalyst to realize the catalytic synthesis of the smallest unit of oligonucleotides.

Free Research Field

有機合成化学

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

本研究成果は、近年核酸医薬であるオリゴヌクレオチドの環境調和型触媒的合成の第一歩となるものである。従来本化合物群は化学両論量以上の活性化剤を用いた固相合成により合成されてきたが、多量の廃棄物の生成や合成のスケープアップに課題があった。
本研究成果により、廃棄物を最小限に抑え、かつ、大量合成可能な環境調和型の合成の実現が期待される。また、これまで、P=O結合の触媒的活性化の例はほとんど存在しなかったが、本研究成果により、適切に設計されたLewis酸を用いることで、触媒的反応が可能であることが示された。今後、さらなる触媒探索により更なる触媒性能の向上や高難易度反応の実現が期待される。