2022 Fiscal Year Research-status Report
ACAによる代謝性疾患および自己炎症性疾患改善効果の検証
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21K14817
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| Research Institution | Nara Institute of Science and Technology |
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Principal Investigator |
織 大祐 奈良先端科学技術大学院大学, 先端科学技術研究科, 助教 (70709287)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | ACA / 炎症 / 敗血症 / ARDS |
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| Outline of Annual Research Achievements |
前年度の研究では、東南アジア原産のショウガ種に由来する成分である1'acetoxychavicol acetate (ACA) が、ミトコンドリアにおける酸化ストレスとそれによるミトコンドリアダメージを低減することで、NLRP3インフラマソームの活性化と炎症性サイトカインであるインターロイキン (IL)-1betaの細胞からの放出を抑制することを示すことができた。個体レベルの効果としては、ACAの経口摂取により炎症性腸疾患モデル (DSS腸炎モデル) で病態の改善がみられるとともに、大腸におけるNLRP3インフラマソームの活性化が減弱していた。
本年度は、個体におけるACAの効果をより詳細に明らかにするため、複数の疾患モデル(LPSを用いた急性呼吸窮迫症候群モデル [ARDSモデル] および敗血症モデル) を用いて解析を行った。ARDSモデルでは、グラム陰性菌の細胞壁に含まれるリポ多糖 (LPS) をマウスに投与することで全身性に炎症応答を誘導し、各種臓器における炎症性サイトカイン発現量 (IL-6およびIL-1beta) や、血清中のIL-6タンパク質量、肺における炎症の一つの特徴である単核球の浸潤を評価した。その結果、ACAは肺におけるIL-6およびIL-1beta遺伝子発現を抑制するとともに血清中のIL-6タンパク質量を減少させた。また、肺においては単核球の浸潤を抑制していた。敗血症モデルでは、多量のLPSをマウスに投与することで敗血症を誘導し、生存率を評価した。その結果、プラセボ群では約30%のマウスしか生存しなかったのに対し、ACA投与群では80%以上のマウスが生存した。これらの結果から、ACAは、前年度の炎症性腸疾患に加え、ARDSや敗血症に対しても効果を発揮する可能性が示唆され、抗炎症物質として有用であると考えられた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
これまでの二年間の研究において、ACAがミトコンドリア酸化ストレスおよびミトコンドリアダメージを抑制することでNLRP3インフラマソームの活性化を抑制することを示すとともに、複数の疾患モデルを用いて、ACAが個体レベルでも病態改善効果を有することを示した。これらの研究成果は国際英語論文の形での発表に至っている。これらの点から、当初の目標通り進展していると考えられる。
現在のところ、当初の研究計画に含まれる肝炎モデルの確立を終えており、当該モデルを用いたACAの効果の検証に着手している。さらに、こちらでも良好な結果が得られており、現在、ACAの作用機序や標的細胞など、詳細な解析を進めている。多発性硬化症モデルなどの確立においてもすでに着手しており、こちらではACAの効果の検証までには至っていないものの、順調に進展しており、確立後にはACAの効果の検証に取り掛かる。これらの点から、研究は順調に進展していると判断した。
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| Strategy for Future Research Activity |
現在進めている各種疾患モデルを用いたACAの効果の検証を引き続き進めることで、ACAの各種疾患に対する病態改善効果を明らかにしていく。
個体を用いたACAの効果の検証では、炎症性腸炎モデルや急性呼吸窮迫症候群モデル、敗血症モデルにおいて病態の改善効果が見られた。そこで今後は、すでに確立を終えた肝炎モデルに加え、複数の疾患モデル (関節炎モデルや多発性硬化症モデルなど) を確立したうえで、ACAの効果を評価していき、最終的には国際論文としての発表を目指す。また、本研究は当初の目標よりも進展していることから、今後は疾患モデルをさらに増やすなど、さらなる研究の深化を目指す。また、ACAを含有するタイショウガ (ガランガル) にはACAの他にも様々な成分が含有されていることから、これらにも注目することで、本研究課題の将来的な拡大をめざす。
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