2022 Fiscal Year Research-status Report
穏和なアミノビニルシステイン構築を鍵とするチオアミド含有環状ペプチド中分子の合成
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21K15216
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| Research Institution | Tohoku University |
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Principal Investigator |
大澤 宏祐 東北大学, 薬学研究科, 助教 (20774417)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | 全合成 / 天然物 / 環状ペプチド / チオペプチド / (2-アミノビニル)-3-メチルシステイン |
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| Outline of Annual Research Achievements |
環状ペプチド天然物ネオチオビリダミドの世界初の全合成に向けて、、翻訳後修飾を受けて構築される鍵構造の構築を引き続き検討した。(2-アミノビニル)-3-メチルシステイン骨格について、昨年度に確立した酸化的脱炭酸による二重結合構築の条件を最適化し、－40 ℃の低温条件下で反応を行うことで基質の分解を抑制できることを見出した。最適化した条件を用いて基質適用範囲を調査し、ペプチド合成で汎用されるカルバマート系保護基存在下でも反応が進行する知見を得た。
ネオチオビリダミドの環状ペプチド部の固相合成を検討したが、脱Fmocの条件でランチオニン部のβ-脱離が競合することがわかった。そこで、安定した量的供給に向けて液相での収束的合成を行った。イオン性アミノ酸を有する環状ペプチド部について、N,N-ジメチルヒスチジニウムを含むテトラペプチドを合成し、ランチオニンとアミド結合により収束的に連結した後、マクロラクタム化を行うことで大員環構築に成功した。
ネオチオビリダミドの収束的全合成に向けて、環状ペプチド部と鎖状チオペプチド部の連結箇所を検討した。側鎖チオペプチド部を活性化チオエステルとした際に分子内反応によりチアゾリンを形成しない箇所を選択し、対応する鎖状チオペプチドをピルビン酸をBoc法により合成する条件を確立した。また、C末端のチオカルボン酸保護基の脱保護条件を確立し、活性化チオエステルへ変換することができた。また、環状ペプチド部からの側鎖チオペプチド部に含まれるアミノ酸を伸長し、収束的合成に必要な両フラグメントを合成した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
(2-アミノビニル)-3-メチルシステイン形成の最適条件を用いて基質適用範囲を調査し、本研究成果の原著論文を執筆した。また、収束的合成に必要な両フラグメントの合成を達成した。
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| Strategy for Future Research Activity |
合成した両フラグメントの連結を検討する。また、イオン性アミノ酸を含む環状ペプチドに対する酸化的脱炭酸を経由した(2-アミノビニル)-3-メチルシステイン骨格の構築を試み、「フラグメントの連結」「(2-アミノビニル)-3-メチルシステイン骨格の構築」の順番を最適化する。
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| Causes of Carryover |
（理由）新型コロナウイルスの影響により、情報収集や成果発表を予定していた学会およびミーティングのオンライン開催が相次いだため。
（使用計画）高極性化合物の精製に必要な自動精製用逆相カラムやカートリッジ、逆相LC用カラムの購入費に充てる。
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