2023 Fiscal Year Annual Research Report
穏和なアミノビニルシステイン構築を鍵とするチオアミド含有環状ペプチド中分子の合成
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21K15216
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| Research Institution | Tohoku University |
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Principal Investigator |
大澤 宏祐 東北大学, 薬学研究科, 助教 (20774417)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | 全合成 / 天然物 / 環状ペプチド / チオペプチド / (2-アミノビニル)-3-メチルシステイン / 光反応 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
環状ペプチド天然物ネオチオビリダミドについて、確立した鍵構造の構築法を組み合わせた全合成を検討した。
まず、β-ヒドロキシ-N,N-ジメチルヒスチジニウムの水酸基を除いたデオキシネオチオビリダミドをモデル基質に設定し、合成経路の確立を行った。イオン性アミノ酸を有する環状ペプチド部から側鎖アミノ酸の段階的な伸長を行ったが、対アニオンの違いにより生成物の物性が大きく変化し、脱保護および縮合反応の再現性に乏しいことがわかった。検討の結果、反応終了後の生成物を陰イオン交換樹脂で処理することで対アニオンをClに統一し、再現良く生成物が得られることを見出した。2残基伸長した基質に対して、独自に開発した酸化的脱炭酸反応を鍵とする二重結合形成反応を行った。確立した条件を最適化することでチオアミド結合存在下でも反応が良好に進行し、環状ペプチド内に含まれる(2-アミノビニル)-3-メチルシステイン骨格の構築に成功した。別途合成したチオペプチド部のカルボン酸を活性チオノエステルに変換した後、中性条件下でのチオアミド結合形成により環状ペプチド部と連結し、デオキシネオチオビリダミドの収束的合成を達成した。
次に、確立した合成経路を基にネオチオビリダミドの全合成を検討した。Evans不斉アルドール反応を鍵としてβ-ヒドロキシ-N,N-ジメチルヒスチジニウムを立体選択的に合成し、テトラペプチドへ導いた。続いて、ランチオニンとの縮合およびマクロ環化により環状ペプチド部の構築を試みたが、β-ヒドロキシ基の脱離に伴う副反応が進行することがわかった。
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