2023 Fiscal Year Research-status Report
Development of multivalent and multifunctional nucleic acids medicines using branching structures
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21K15225
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
河本 佑介 京都大学, 薬学研究科, 助教 (20869375)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2025-03-31
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| Keywords | 核酸医薬 / 枝分かれ核酸 / アプタマー / DDS / デンドリマー |
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| Outline of Annual Research Achievements |
近年核酸医薬が新しい医薬品モダリティとして注目を集めつつある。その臨床応用を目指して、DNA分子の二重鎖形成を利用して構築する核酸ナノ構造体に核酸医薬を導入する技術が研究されてきた。しかし治療効果を示す前に、血液の陽イオン濃度、pH、体温等に依存して核酸ナノ構造体が崩れる可能性がある。また数十種類ものオリゴヌクレオチドを用いた複雑な設計が必要なこともある。そのため必要な核酸分子の数を少なくすることで構造を単純化し、かつ安定性、安全性ともに高い、核酸医薬の開発が求められている。申請者は、高機能かつ安定性と安全性を両立した核酸医薬の創製を目的として、機能性配列を核酸１分子に複数種導入可能な、共有結合を介したデンドリマー様枝分かれ核酸の開発を進めてきた。
これまでに申請者が確立した、デンドリマー様DNAの新しい合成法を使用して、第３年度に申請者は、抗腫瘍活性を有するがん標的アプタマーを１分子中に複数有するデンドリマー様DNAを合成し、細胞を用いて評価を行った。その結果、がん細胞では通常細胞より高い取り込みと抗腫瘍効果を示し、またがん細胞では通常のアプタマーよりデンドリマー型アプタマーの方が高い活性を示した。さらにその活性は１分子当たりのアプタマー導入数に依存することが分かった。以上の結果は、デンドリマー様DNAを用いることでアプタマーの活性向上と標的送達能の向上が可能であることを示すものであり、アプタマー医薬品の分子設計、アプタマーを用いたDDSへの応用が期待される。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
細胞実験系の確立には予想以上に時間がかかったものの、細胞実験によりデンドリマー様DNAを用いることによるアプタマーの多価化によりその活性向上が可能であること、同時にアプタマーの標的選択性を維持できることを示唆する結果が得られた。第２～３年度に得られた結果を論文にまとめて投稿することができたため、申請者は第３年度の研究はおおむね順調に進展していると考えている。
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| Strategy for Future Research Activity |
申請者は第３年度末に投稿した論文の受理に向けて、より精緻なデータを得る追加実験を進める。併せて、デンドリマー様アプタマーによる薬物送達の向上が可能であることを実証するため、がん細胞を用いてデンドリマー様アプタマーにconjugateした小分子抗がん剤の抗腫瘍効果を調べる。
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| Causes of Carryover |
第３年度末に投稿した論文の受理に向けてジャーナル側から求められた追加実験が、第３年度内に完了しなかったため本補助事業の期間延長が必要になったから。生じた次年度使用額は、細胞実験に必要な消耗品の購入に充てる。
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