2021 Fiscal Year Research-status Report
オキシムの特性を基盤とした遷移金属触媒を用いた多様化への展開
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21K15233
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| Research Institution | Showa Pharmaceutical University |
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Principal Investigator |
田中 耕作三世 昭和薬科大学, 薬学部, 特任助教 (10845639)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | オキシム / 極性転換 / カップリング反応 / ハロゲン化アリール / パラジウム触媒 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究は『オキシムの特性を基盤とした遷移金属触媒を用いた多様化への展開』に取り組み、オキシムが潜在的に有する極性転換によるオキシム炭素の求核的性質と遷移金属の反応性を用いて、オキシム炭素を選択的に変換する試みである。ケトキシムは合成化学的及び創薬化学的にユビキタスな構造として見られる有用性の高い官能基である。また、ケトキシムはケトンの等価体であり、ケトキシムの効率的な合成法の確立は、汎用性の高い官能基であるケトンの合成法にも通じることから、様々な面で意義深い。本年度は、Pd (0) を用いたハロゲン化アリールとのカップリング反応について取り組んだ。
Pd (0) を用いたハロゲン化アリールとのカップリング反応の検討で、特定のphosphineリガンドのみで反応が進行することを明らかにした。その他種々検討を行った結果、温和な条件下での反応が可能となった。ハロゲン化アリールに関しては、電子供与性-中性基を有する臭化アリール及び、アリールトリフラートで反応が進行し、比較的広範な基質一般性を明らかにした。温和な反応条件及びアリールトリフラートでの反応が可能であることから、医薬品のトリフラート誘導体を用いてlate-stage-functionalizationにも取り組み、本反応が広範な官能基許容性を有することを見出した。オキシムに関しては直鎖のオキシムが最も収率が高く、α位が嵩高くなることにより収率が低下した。この原因を反応機構解析により明らかにした。
また本反応の開発途中で、オキシムの窒素選択的なアリール化反応も見出した。銅触媒存在下、アルドキシムと超原子価ヨウ素試薬を反応させることにより、オキシム窒素選択的に反応が進行し、アリールニトロンが生成することを見出した。このニトロンは分子内の適切な位置にオレフィンが有することで、1,3-双極子付加環化反応が進行し、多くの医薬成分や天然物の構造に含まれるイソオキサゾリジン環を生成した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
Pd (0) を用いたハロゲン化アリールとのカップリング反応の開発に成功したから。また、この反応が非常に温和な条件下で進行することから、複雑な分子に対して適用可能であり、合成化学的及び創薬化学的に有用性を示せた。この反応を開発できたことにより、オキシムが有するオキシム炭素の潜在的求核性が遷移金属と相性が良いことを見出せた。
また本反応の副産物として、オキシム窒素選択的な反応も開発することが出来た。これにより既存の方法と併せて、オキシム酸素、窒素、炭素に対して、全て選択的に反応させることが可能になったから。
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| Strategy for Future Research Activity |
これまでに得られたオキシムの反応性の知見を活かし、Pd (II) を用いたボロン酸エステルとの酸化的カップリング反応の検討を行う。この反応は先に開発した反応と反応経路が異なることから、多くのパラメーターを振ることになる。例えば、反応後に生じるPd(0)を反応活性種であるPd(II)に再酸化する酸化剤などの検討である。オキシム自身の求核性の高さや、酸化のされやすさにより酸化剤の選別は重要であり、幅広く検討していきたい。
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Research Products
(2 results)
