DNAアルキル化剤による肝類洞閉塞症候群(SOS)発症の機序解明とその予防

2022 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 21K15255
• Research Institution: Kagoshima University
• Principal Investigator: 宮原 恵弥子 鹿児島大学, 医歯学総合研究科, 客員研究員 (20778427)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: D N Aアルキル化剤 / シクロフォスファミド / ブスルファン / 肝類洞閉塞症候群（SOS）

Outline of Annual Research Achievements

Busulfan (BU)やcyclophosphamide (CY)などのDNAアルキル化剤大量投与後に発症する肝類洞閉塞症候群（SOS）は、発症及び経過予測が難しく臨床上問題となっている。SOSは、DNAアルキル化剤により類洞内で内皮細胞が脱離することで薬剤代謝が活発な小葉を中心に閉塞が生じ発症すると考えられているが、何が類洞内皮細胞を傷害するのか、発症に個体差があるのはなぜか明らかになっておらず、完全な発症予防にも至っていない。
これまで、CY投与後に生じる心筋障害の主因はCYの代謝物の１つであるacroleinで、この産生に関与するaldehyde dehydrogenase1 (ALDH1) の活性が心筋障害発症の鍵となっているのではないかと報告してきた。Acroleinは求電子性の代謝物で反応性が高く、glutathione (GSH)を消費し細胞傷害性が強い。またBUも同様にGSHを消費する代謝物であるγ-glutamyldehydroalanylglycine (EdAG)を生じることから、DNAアルキル化剤によるSOS発症においてもEdAGやacroleinの産生とその代謝に関わる酵素が重要ではないかと考えられる。
マウスにCYを投与し、肝臓組織を電子顕微鏡で観察した。肝臓実質細胞内にlamellar体を含む小型の脂肪滴が認められ、小葉間胆管の萎縮、類洞壁細胞内にlamellar体を含む脂肪滴が観察された。
CY投与後、lamellar体蓄積を特徴とするリン脂質貯蔵障害である薬剤性脂質異常症（PL）のバイオマーカーであるDi-docosahexaenoyl (C22:6)-bis(monoacylglycerol)phosphateの肝臓中の測定を行ったが有意な上昇は見られず、CYにより生じたリン脂質は、通常の典型的なPLとは異なることが明らかになった。