2021 Fiscal Year Research-status Report
薬物代謝バイオマーカーによる小児薬物療法の適正化を目指したファーマコメトリクス
| Project/Area Number |
21K15302
|
|---|
| Research Institution | Keio University |
|---|
Principal Investigator |
横山 雄太 慶應義塾大学, 薬学部(芝共立), 助教 (70725796)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
|
| Keywords | ボリコナゾール / タクロリムス / 薬物代謝バイオマーカー / PK/PD / 代謝物濃度 / 拒絶反応 / 至適血中濃度 |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
TDM対象薬のボリコナゾール（VRCZ）およびタクロリムス（TAC）の未変化体および代謝物濃度の臨床薬物動態学（pharmacokinetics: PK）／薬力学（pharmacodynamics: PD）および薬物代謝、内在性バイオマーカーの関係を明確化する目的に実施した臨床研究の成果を下記に示す。
1）VRCZ投与された小児12名のトラフ濃度(n=196)を対象とし、至適血中濃度範囲（1-4 μg/mL）におけるVRCZ/N-オキシド体（VNO）比の中央値（範囲）は、経口投与（ドライシロップ）の9 mg/kg未満（5.9-8.1 mg/kg）では0.87（0.43-2.3）、9 mg/kg以上（11.6-14.4 mg/kg）では0.28（0.19-0.50）であり、9 mg/kg以上の群で有意に低かった（p<0.001）。静脈内投与においても8 mg/kg未満（5.3-5.5 mg/kg）では2.1（1.6-2.8）、8 mg/kg以上（8.1-13.3）では0.36（0.16-1.2）であり、8 mg/kg以上の群で有意に低かった（p<0.001）。両投与経路においてVRCZ/VNO比が低く、代謝能が高い症例では、至適血中濃度維持に高用量を必要とした。
2）LC-MS/MSを用いて、TACの代謝に関連するCYP3A4、CYP3A5の代謝能に関与する内在性バイオマーカーである4β-OHCの測定法を確立した。後ろ向き観察研究における小児肝移植後にTACを使用している60名の小児において拒絶反応を発症した患者では、移植後0～7日後におけるTACトラフ値の個体内変動が大きい傾向があった。また、オメプラゾールからエソメプラゾールに切り替わった患者と比べて、ランソプラゾールに切り替わった患者では拒絶反応が起こりやすい傾向があった。
|
| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
共同研究先の国立成育医療研究センターと連携し、臨床研究に関連する倫理委員会の承認を受けて、患者検体の濃度測定およびカルテ調査によるデータ取得について実施している。一部、コロナ禍の影響で、研究活動に制限が掛かることもありましたが、その中でも担当者と連携し、おおむね順調に進展していると考えている。
|
| Strategy for Future Research Activity |
小児におけるVRCZおよびTACのPK/PD研究において、前向き観察研究でのVRCZ使用の小児のVRCZおよびVNOの血中濃度、後ろ向き観察研究での肝移植後のTAC使用小児のTACの血中濃度を含めた臨床情報は十分に取得出来ており、代謝能に関連する薬物代謝バイオマーカーと薬物濃度推移との関連性を加味して母集団薬物動態解析を実施予定とする。また、肝移植後のTAC使用小児でのTACの適正使用に関した前向き観察研究について、倫理委員会からの承認を得て、実施予定とする。その際、TACの薬物動態および拒絶反応に関連する遺伝子多型解析およびFACSも実施予定とする。
|
| Causes of Carryover |
2021年度では実験に関連する消耗品への支出が予定より少なく、コロナ禍の影響で旅費に使用する事は無く、次年度使用額が生じた。2022年度では、新たに遺伝子多型解析やFACSを実施予定のため、その実験に関連する消耗品において、2021年度に未使用額を使用予定とする。
|
