薬物代謝バイオマーカーによる小児薬物療法の適正化を目指したファーマコメトリクス

2023 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 21K15302
• Research Institution: Keio University
• Principal Investigator: 横山 雄太 慶應義塾大学, 薬学部(芝共立), 講師 (70725796)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2024-03-31
• Keywords: ボリコナゾール / タクロリムス / 薬物代謝バイオマーカー / PK/PD / 代謝物濃度 / 拒絶反応 / 至適血中濃度

Outline of Annual Research Achievements

TDM対象薬のボリコナゾール（VRCZ）およびタクロリムス（TAC）の未変化体および代謝物濃度の薬物動態学（pharmacokinetics: PK）／薬力学（pharmacodynamics: PD）および薬物代謝、内在性バイオマーカーの関係を明確化する目的に実施した臨床研究の成果を下記に示す。
1）2023年度では症例は追加せず、症例追加を終了した。VRCZ投与された小児20名の血中濃度を用いて、薬物代謝能（VNO／VRCZ）に関連する血中濃度の変動因子を同定し、血中濃度の変動因子を考慮した最適な投与方法の構築に向けた母集団薬物動態（PPK）解析を実施する。
2）後方視的観察研究で肝移植後の小児における母集団薬物動態（PPK）解析によるTACの血中濃度時間曲線下面積（AUC）を算出し、拒絶反応発症に与える影響を検討した結果、肝移植後の小児におけるPPKモデル構築により、TACの曝露量を明らかにし、術後早期のAUCの個体内変動幅が拒絶反応発症に影響している事が示唆された。本結果を参考に前方視的観察研究を実施するために倫理委員会の申請後、承認を得た。共同研究施設との研究体制を構築し、TACとその代謝物のM1のLC-MS/MSによる同時測定法、遺伝子多型解析、フローサイトメトリーの実験環境は整備され、測定準備は完了している。LC-MS/MSのTACとM1の検量線の濃度範囲は0.4-30 ng/mL(R^2:0.995)、0.1-7.5 ng/mL(R^2:0.990)となった。今後は、患者より同意を取得後に小児肝移植患者におけるTACの薬物動態、拒絶反応関連バイオマーカーの測定、遺伝子多型解析により、TAC血中濃度の変動因子・拒絶発症リスク因子を探索し、拒絶反応の発生の抑制に向けたPK/PD/薬理遺伝学（PGx）解析により、TACの至適投与法を検討する。

Research Products

• [Presentation] Investigating the effect of tacrolimus exposure on the acute rejection reaction after pediatric liver transplantation using population pharmacokinetic analysis. (2023)
  • Author(s): Yokoyama Y., Murakami M., Saito J., Shimizu S., Uchida H., Fukuda A., Sakamoto S., Jibiki A., Kawazoe H., Kasahara M., Yamatani A., Suzuki S., Nakamura T.
  • Organizer: 21st International Congress of Therapeutic Drug Monitoring & Clinical Toxicology
  • Int'l Joint Research