2022 Fiscal Year Annual Research Report
新たな乳がん治療薬を目指したアリル炭化水素受容体アゴニストの検討
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21K15307
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| Research Institution | Doshisha Women's College of Liberal Arts |
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Principal Investigator |
山下 直哉 同志社女子大学, 薬学部, 特任助教 (50846649)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | アリル炭化水素受容体 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
申請者は、アリル炭化水素受容体（AhR）のアゴニストがAhR依存的に乳がん腫瘍様塊の形成を抑制すること、さらに、そのメカニズムの一端を明らかにしてきている。しかしながら、そのメカニズムについては未だ不明な点が残されている。本研究では、がんの悪性化に関与する細胞内シグナル伝達経路に対するAhRアゴニストの影響を検討することとした。具体的には、様々ながんの悪性化に関与するヒト上皮成長因子受容体（HER）の発現に対するAhRアゴニストの影響を検討した。その結果、ヒト乳がん細胞株MCF-7およびT47D細胞において、HER1（EGFR）とHER4の遺伝子発現が外因性・内因性AhRアゴニストにより減少することを見出した。また、AhRアゴニストによるEGFRとHER4遺伝子の発現減少は、AhR依存的であることをsiRNAによるAhRの発現抑制およびAhRノックアウト細胞株を用いた実験により見出した。さらに、AhRアゴニストによるEGFRおよびHER4を介したシグナル伝達経路への影響を検討するために、EGFRとHER4のリガンドであるbetacellulinを用いて、EGFRとHER4の下流タンパク質であるERKのリン酸化を評価した。その結果、betacellulinにより惹起されたERKのリン酸化は、AhRアゴニストの前処理により抑制された。また、betacellulinによるc-fos遺伝子の発現誘導もAhRアゴニストの前処理により抑制された。以上のことから、ヒト乳がん細胞株において、AhRアゴニストはEGFRおよびHER4の発現を抑制し、それらを介した細胞内シグナル伝達経路を抑制することを見出した。
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