2022 Fiscal Year Annual Research Report
Analysis of polysulfide-dependent mitochondrial function in hematopoietic stem cells
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21K15358
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| Research Institution | Tohoku University |
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Principal Investigator |
村上 昌平 東北大学, 加齢医学研究所, 助教 (20746911)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | ポリスルフィド / 造血幹細胞 / ミトコンドリア |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では、ミトコンドリア内においてシステインパースルフィド（CysSSH）を産生できなくなるCARS2変異（Cars2 IKO）マウスを用いて、造血幹細胞におけるCysSSHに起因するミトコンドリア内ポリスルフィドの役割について解析した。Cars2 IKOマウスは赤血球細胞へ分化障害、造血幹細胞の幹細胞性消失を示し、貧血を呈することがわかった。この時、Cars2 IKO細胞のミトコンドリアでは膜電位の消失や活性酸素種の蓄積などが観察され、さらにミトコンドリア内遊離型Fe2+の上昇および脂質過酸化の亢進が観察された。ゆえに、Cars2 IKO造血幹細胞の機能障害は、ミトコンドリア内遊離型Fe2+が増加し、Fenton反応によって生じるヒドロキシラジカルによる脂質過酸化が亢進したことが原因であると考えられた。
一方、Cars2 IKO細胞で硫黄代謝物を調べると、予想と反し、システイン（CysSH）とCysSSHが増加していた。これには、ミトコンドリア障害に伴う統合的ストレス応答（Integrated Stress Response）経路の活性化が代償機構として働いており、この代償機構によって、シスチン（CysSSCys）の取り込み、CysSHおよびCysSSHの合成が増加していることが示唆された。ここで、CARS2はシステニル-tRNA合成酵素であり、tRNAにCysSSHを付加することから、このような代償機構によってCysSSHの合成が増加しても、Cars2 IKOマウスにおいて造血細胞の機能不全が観察されるのは、CARS2変異によってミトコンドリア内タンパク質の翻訳に使用されるtRNA-CysSSH合成が障害されたことが原因であると推察された。
以上から、CARS2によるミトコンドリア内CysSSH合成制御は造血幹細胞の幹細胞性維持に不可欠であることが示唆された。
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Research Products
(8 results)
