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2021 Fiscal Year Research-status Report

RNA修飾を介した赤芽球分化制御機構の解明

Research Project

Project/Area Number 21K15372
Research InstitutionKyoto University

Principal Investigator

吉永 正憲  京都大学, 医学研究科, 助教 (70878347)

Project Period (FY) 2021-04-01 – 2024-03-31
KeywordsRNA修飾 / 赤芽球分化
Outline of Annual Research Achievements

本研究は新規N6-methyladenosine(m6A)RNA修飾機構が赤芽球分化において果たす役割の解明を目的としている。本年度はm6A RNA修飾酵素METTL16の赤芽球特異的欠損マウスにおいて、赤血球造血異常が生じる機構について解析を行った。この結果、METTL16を欠損した赤芽球においては微小核が高頻度に存在していることを見出した。微小核はDNA損傷の結果生じるものであることから、METTL16欠損下でDNA修復異常、もしくはDNA損傷の増加が生じている可能性が示唆された。次にMETTL16がDNA修復・損傷を調節する分子機構について、特にRNA修飾の観点から検討した。METTL16により修飾されるm6Aの部位を網羅的に同定するため、METTL16欠損赤芽球を用いてMeRIP-seq解析を行った。この結果、特にDNA修復関連遺伝子(Fancm, Brca2など)のmRNA上にMETTL16により修飾されるm6Aが多数存在することが明らかとなった。同定されたDNA修復関連遺伝子群の発現はMETTL16欠損下で著明に低下しており、このことがDNA損傷が生じる原因と考えられた。次に、METTL16により修飾されるm6Aの遺伝子発現への影響を検討するため、DNA修復関連遺伝子のmRNA上のm6A修飾部位に変異を加えたルシフェラーゼレポーターを作出し検討を加えたところ、m6A修飾部位を変異させることによりルシフェラーゼ活性が低下することから、METTL16によるm6A修飾は遺伝子発現を正に調節していることが示唆された。以上のことから、METTL16は赤芽球においてDNA修復関連遺伝子群の発現をm6A修飾により調節することで、ゲノム安定性の維持に寄与する因子であることが示唆された。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

赤芽球特異的METTL16欠損マウスを解析し、METTL16を欠損した赤芽球においてDNA損傷が生じていることを明らかにすることができた。またMETTL16の標的mRNA群を網羅的に同定し、特にDNA修復関連遺伝子にm6A修飾が多数存在することを見出すことができた。

Strategy for Future Research Activity

今後はMETTL16欠損下でのDNA損傷により赤芽球分化障害が起こる機序について、さらに多角的に検討を加える予定である。

Causes of Carryover

当初の計画を変更し、次年度に予定していた実験の一部を先に本年度実施し、本年度に予定していた実験の一部を次年度に計画しているため次年度使用額が生じたが、次年度早期に使用する予定となっているため全体の使用計画に大きな変更はない。

  • Research Products

    (8 results)

All 2022 2021 Other

All Int'l Joint Research (1 results) Journal Article (2 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Peer Reviewed: 2 results,  Open Access: 1 results) Presentation (5 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results)

  • [Int'l Joint Research] スタンフォード大学(米国)

    • Country Name
      U.S.A.
    • Counterpart Institution
      スタンフォード大学
  • [Journal Article] Cyclin J?CDK complexes limit innate immune responses by reducing proinflammatory changes in macrophage metabolism2022

    • Author(s)
      Chong Yee Kien、Tartey Sarang、Yoshikawa Yuki、Imami Koshi、Li Songling、Yoshinaga Masanori、Hirabayashi Ai、Liu Guohao、Vandenbon Alexis、Hia Fabian、Uehata Takuya、Mino Takashi、Suzuki Yutaka、Noda Takeshi、Ferrandon Dominique、Standley Daron M.、Ishihama Yasushi、Takeuchi Osamu
    • Journal Title

      Science Signaling

      Volume: 15 Pages: 1~19

    • DOI

      10.1126/scisignal.abm5011

    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] TANK prevents IFN-dependent fatal diffuse alveolar hemorrhage by suppressing DNA-cGAS aggregation2021

    • Author(s)
      Wakabayashi Atsuko、Yoshinaga Masanori、Takeuchi Osamu
    • Journal Title

      Life Science Alliance

      Volume: 5 Pages: -

    • DOI

      10.26508/lsa.202101067

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] 赤芽球分化を制御する新規転写後調節機構の解明2021

    • Author(s)
      吉永正憲、竹内理
    • Organizer
      第44回日本分子生物学年会
  • [Presentation] Manipulation of Regnase-1 mRNA stability by antisense oligonucleotides alleviates inflammatory responses in pulmonary and autoimmune diseases2021

    • Author(s)
      Ka Man Tse, Xiaotong Cui, Alexis Vandenbon, Keiko Yasuda, Takuya Uehata, Ayuko Sato, Tohru Tsujimura, Masanori Yoshinaga, Tatsusada Okuno, Yoshinari Nakatsuka, Osamu Takeuchi
    • Organizer
      KAI International Meeting 2021
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Manipulation of Regnase-1 mRNA stability by morpholino-based antisense oligonucleotides alleviates inflammatory responses in pulmonary and autoimmune diseases2021

    • Author(s)
      Ka Man Tse, Xiaotong Cui, Alexis Vandenbon, Keiko Yasuda, Takuya Uehata, Ayuko Sato, Tohru Tsujimura, Takashi Mino, Masanori Yoshinaga, Tatsusada Okuno, Yoshinari Nakatsuka, Osamu Takeuchi
    • Organizer
      第22回日本RNA学会年会
  • [Presentation] Manipulating the expressions of Regnase-1 by stem-loop-targeting-antisense oligonucleotides to counteract inflammatory diseases2021

    • Author(s)
      Ka Man Tse, Xiaotong Cui, Alexis Vandenbon, Takashi Mino, Takuya Uehata, Keiko Yasuda, Ayuko Sato, Tohru Tsujimura, Fabian Hia, Masanori Yoshinaga, Osamu Takeuchi
    • Organizer
      第44回日本分子生物学年会
  • [Presentation] Analysis of metabolic reprogramming in macrophage utilizing genome-wide CRISPR screening2021

    • Author(s)
      Shota Yasukura, Masanori Yoshinaga, Michael C Bassik, Osamu Takeuchi
    • Organizer
      第50回日本免疫学会学術集会

URL: 

Published: 2024-12-25  

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