Decreased activity of PP6 phosphatase is a switch in oncogenesis-mouse carcinogenesis experiment

2022 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 21K15425
• Research Category: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Basic Section 49030:Experimental pathology-related
• Research Institution: Miyagi Prefectural Hospital Organization Miyagi Cancer Center
• Principal Investigator: Kanazawa Kousuke 地方独立行政法人宮城県立病院機構宮城県立がんセンター(研究所), がん薬物療法研究部, 共同研究員 (60898279)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: 舌癌 / マウス発がん実験 / PP6 / KRAS

Outline of Final Research Achievements

Here, we report that Ppp6c loss in pancreas of cKP (K-rasG12D + Trp53-deficient) mice promotes death from cancer within 150 days of induction of the mutation. Ppp6c-deficient mice showed accelerated cancer development and progression, and wasting with cachexia. We conclude that Ppp6c is a novel pancreatic tumor suppressor gene. To the best of our knowledge, ours is the first demonstration that a serine/threonine phosphatase functions as a tumor suppressor gene in mouse pancreatic carcinogenesis. Phenotypes seen in cKP(F/F) mice at the 80 day time point included weight loss, low serum albumin, muscle atrophy, loss of adipose tissue, and increased levels of inflammatory cytokines in serum, which is indicative of cachexia. High serum IL-6 levels also likely account for reduction in muscle and adipose tissue in these mice, as has been reported. cKP(F/F) mice exhibited symptoms of cachexia similar to those seen in human pancreatic cancer.

Free Research Field

実験病理学関連

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

膵がんは、初期にKRAS変異が起こり、次にp53の遺伝子異常が起こり、引き続いていくつかの遺伝子異常が重なることで発症すると考えられている。一方で、KRAS変異やp53異常は、それを標的とする治療薬がないのが治療上の課題となっている。
本研究により（１）膵がんの新規抑制遺伝子としてPP6を同定した。（２）悪液質を呈するヒトの膵癌の発生のモデルとなるマウスを作製した。(３)本マウスを用いて、新規の治療法のスクリーニングをすることが可能となった。（４）NFkBの阻害剤、ERKの阻害剤、およびPP6の活性化剤が、新しい治療法になる可能性を提示した。