ASK1に着目した脳室周囲白質軟化症の新規治療法の開発にむけて

2022 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 21K15463
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 吉川 美登利 東京大学, 医学部附属病院, 届出研究員 (90881441)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2026-03-31
• Keywords: ASK1 / PVL / LPS

Outline of Annual Research Achievements

脳性麻痺児の約半数以上を早産児が占め, 早産児の脳性麻痺の主要な原因は脳室周囲白質軟化症(Periventricular leukomalacia; PVL)である。PVLは子宮内感染による過剰な炎症の脳への波及や低酸素虚血による病的ストレスに、早産児脳に特有の白質の脆弱性が相まって生じるとされる。
Mitogen-activated protein kinase （MAPK）経路は、酵母から哺乳類に至るまで真核生物において進化的に保存された、ストレスシグナル伝達において中心的な機構の一つである。 Apoptosis signal-regulating kinase1 （ASK1）は、ストレス応答性MAPKであるc-Jun N-terminal kinase （JNK）およびp38の最上流に位置するMAPKKKであり、多様なストレスにより誘導されるアポトーシスや、炎症性サイトカインの産生を中心とする免疫応答においてJNKおよびp38経路の制御を介して重要な役割を果たす分子である。ASK1が子宮内感染に伴う過剰な炎症を惹起し、早産を促すこと、ASK1活性阻害が過剰な炎症反応を抑制し、早産に対する治療的効果を有すること、を2種類の遺伝子改変マウスおよびヒト胎盤検体を用いた解析によりすでに明らかとしている。
そこで本研究では、妊娠マウスへのLPS投与により、胎仔および新生仔にオリゴデンドロサイトの障害に代表される白質障害が起こるPVLモデルを利用し早産児PVL発症におけるASK1の関与について明らかとすることを目的とする。

Current Status of Research Progress

4: Progress in research has been delayed.

Reason

妊娠マウスへのLPS投与により、胎仔および新生仔にオリゴデンドロサイトの障害に代表される白質障害が起こるPVLモデルはすでに確立されており、Mianらの報告（LPS versus Poly I:C model: comparison of long-term effects of bacterial and viral maternal immune activation on the offspring,Am. J.Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol.322
, R99-r111,doi:10.1152/ajpregu.00087.2021 (2022) ）に沿ってLPSの投与量を変化させて再現しようとしているが、いまだ再現するに至っていない。

Strategy for Future Research Activity

①群 ASK1-/- （メス）× ASK1+/- （オス）→仔は半数がASK1+/- 、半数がASK1-/-
②群 ASK1+/+ （メス）× ASK1+/- （オス）→仔は半数がASK1+/+ 、半数がASK1+/-
③群 ASK1+/- （メス）× ASK1+/- （オス）→仔は半数がASK1+/-、1/4 がASK1+/+,
上記の3種類のKOマウスの交配の仕方による3群でPVLモデルを施行し、母体のASK1もしくは胎児のASK1のPVL類似病変形成への関与について検討する。

Causes of Carryover

研究計画より実験が遅れており、次年度使用額が生じた。
3種類のKOマウスの交配の仕方によって3群を用意し、それぞれにPVLモデルを施行し、母体のASK1もしくは胎児のASK1のPVL類似病変形成への関与について検討する。