ASK1に着目した脳室周囲白質軟化症の新規治療法の開発にむけて

2023 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 21K15463
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 吉川 美登利 東京大学, 医学部附属病院, 届出研究員 (90881441)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2026-03-31
• Keywords: PVL / ASK1 / LPS / OPC

Outline of Annual Research Achievements

脳性麻痺児の約半数以上を早産児が占め, 早産児の脳性麻痺の主要な原因は脳室周囲白質軟化症(Periventricular leukomalacia; PVL)である。PVLは子宮内感染による過剰な炎症の脳への波及や低酸素虚血による病的ストレスに、早産児脳に特有の白質の脆弱性が相まって生じるとされる。いまだに早産児PVLに対する根本的な治療法はない。
Mitogen-activated protein kinase （MAPK）経路は、ストレスシグナル伝達において中心的な機構の一つである。Apoptosis signal-regulating kinase1 （ASK1）は、ストレス応答性MAPKであるc-Jun N-terminal kinase （JNK）およびp38の最上流に位置するMAPKKKであり、多様なストレスにより誘導されるアポトーシスや、炎症性サイトカインの産生を中心とする免疫応答においてJNKおよびp38経路の制御を介して重要な役割を果たす分子である。本研究では、早産児PVL発症におけるASK1の関与について明らかとすることを第一の目的として、ASK1KOマウスを用いた解析を行うとした。妊娠マウスへのLPS投与により、胎仔および新生仔にオリゴデンドロサイトの障害に代表される白質障害が起こるPVLモデルはすでに確立されており、PVLモデルを再現すべく実験を行っているがいまだにPVLモデルの作成に至っていない。
早産児では、白質のオリゴデンドロサイト前駆細胞 （Oligodendrocyte precursor cells ： OPC） が傷害を受け、OPC自身の脆弱性や白質血流の乏しさを背景に、さらに感染による負荷が加わることによりPVLが発生することが知られているため、マウスオリゴデンドロサイト前駆細胞初代培養を用いた解析を細胞培養系で行う予定である。

Current Status of Research Progress

4: Progress in research has been delayed.

Reason

PVLモデルはすでに確立されており、PVLモデルを再現すべく実験を行っているがいまだにPVLモデルの作成に至っていない。臨床業務を並行し実験を行う関係でin　vivoの実験が予定通り進まないことも一因である。

Strategy for Future Research Activity

早産児では、白質のオリゴデンドロサイト前駆細胞 （Oligodendrocyte precursor cells ： OPC） が傷害を受け、OPC自身の脆弱性や白質血流の乏しさを背景に、さらに感染による負荷が加わることによりPVLが発生することが知られているため、in　vivoでの実験ではなくマウスオリゴデンドロサイト前駆細胞初代培養を用いたin　vitroでの解析に切り替え実験を行う予定である。

Causes of Carryover

PVLモデルはすでに確立されており、PVLモデルを再現すべく実験を行っているがいまだにPVLモデルの作成に至っていない。臨床業務を並行し実験を行う関係でin　vivoの実験が予定通り進まないことも理由の一つであった。
次年度は白質のオリゴデンドロサイト前駆細胞 （Oligodendrocyte precursor cells ： OPC）を用いた実験に着手しin　vitroの観点でPVLでのASK1の関与について調べていきたい。