薬剤性アナフィラキシー克服を目指したマスト細胞の脱顆粒制御機構の解明

2021 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 21K15472
• Research Institution: Kyushu University
• Principal Investigator: 國村 和史 九州大学, 生体防御医学研究所, 助教 (20844830)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: 薬剤性アナフィラキシー / マスト細胞（肥満細胞） / DOCKファミリー分子 / 脱顆粒 / Mas関連Gタンパク質共役型受容体

Outline of Annual Research Achievements

最近、薬剤性アナフィラキシーの病態形成にマスト細胞上で発現しているMas関連Gタンパク質共役型受容体（マウス：MRGPRB2、ヒト：MRGPRX2）を介した脱顆粒機構が発見され、注目を集めている。その脱顆粒には細胞骨格の再編成が必要であるため、細胞骨格制御因子であるDOCKファミリー分子がMRGPRB2の下流で機能していると予想し、研究を開始した。
薬剤性アナフィラキシーをマウスで評価するためのモデルを立ち上げ、DOCK遺伝子欠損マウスにおける感受性・抵抗性を検討した。その結果、薬剤性アナフィラキシー症状が成立するにはDOCK2分子が必要であることを見出した。また、薬剤（Compound 48/80やCiprofloxacin）添加後にマスト細胞が脱顆粒するまでの経路を詳細に解析することで、MRGPRB2-DOCK2-脱顆粒までを結ぶシグナル経路を発見した。さらに、このシグナル経路はDOCK2阻害剤で抑制されること、ヒトのマスト細胞でも同様の経路が関わることを確認した。
本成果は薬剤性アナフィラキシーを含む薬剤アレルギーの成り立ちの一端を明らかにし、その予防法を開発するためのきっかけになりうる。得られた成果は原著論文として近日投稿予定であり、2022年度中に出版・公開できるよう研究を進めていく。

Current Status of Research Progress

1: Research has progressed more than it was originally planned.

Reason

（１）当初予定していた、DOCK関連遺伝子欠損マウスを用いたin vivoおよびマスト細胞によるin vitro解析は全て終了し、薬剤誘発性の脱顆粒に関わる新規のpathwayを発見した。
（２）遺伝子欠損だけでなく、各種阻害剤を用いた実験データも取得し、本研究で発見した内容の整合性が得られた。
（３）ヒト末梢血由来の造血幹細胞から薬剤反応性（MRGPRX2陽性）のマスト細胞を培養する方法を確立し、DOCK2阻害剤が薬剤誘発性の脱顆粒を抑えることを確認した。
（４）当初の予定より早くデータをまとめるに至っており、その成果を学術誌へ投稿する準備を行なっている。
以上のことから、当初の計画以上に進展していると判断した。

Strategy for Future Research Activity

本研究で得られた成果をすみやかに論文投稿できるよう努める。論文執筆と並行してヒト由来のマスト細胞を用いた実験データをさらに集め、2022年度中の出版・公開を目標に研究を進めていく。