2022 Fiscal Year Annual Research Report

病原体センサーSTINGの活性を制御するT細胞特有の脂質スイッチシステムの解明

Research Project

Project/Area Number	21K15476
Research Institution	Kazusa DNA Research Institute
Principal Investigator	菅野敏生公益財団法人かずさDNA研究所, 先端研究開発部, 特任研究員 (90849291)
Project Period (FY)	2021-04-01 – 2023-03-31
Keywords	cGAS-STING / 抗ウイルス応答 / 脂質合成 / T細胞 / 免疫 / 脂肪酸 / インフルエンザウイルス
Outline of Annual Research Achievements	これまでの研究から、T細胞の脂質代謝経路を制御することで、抗ウイルス応答が誘導されることがわかっている。本研究案では「脂質代謝による抗ウイルス応答の誘導機構の解明」を目的に、3つの実験を計画した。進捗・結果については下記の通りである。 1: T細胞の抗ウイルス活性を高める責任酵素・脂質の同定 → どのような細胞内脂質代謝物が、T細胞の抗ウイルス応答に重要であるかの検証を行った。CRISPR/Cas9システムによる遺伝子編集および高精度リピドミクス解析を用いることで、抗ウイルス応答の誘導には、一価の不飽和脂肪酸が欠乏することが大事であることがわかった。 2: STING活性を司るT細胞特有の脂質スイッチシステムの解明 → 脂質代謝経路の制御により、細胞内のウイルスセンサーであるSTINGが自発的に活性化することがわかっている。本研究案においては、STINGの活性化リガンドcGAMPが,脂質代謝経路の制御により増大することがわかった。 3: マウス感染症モデルを用いた『脂質-STING』を軸とした抗ウイルス応答の検証 → 脂質代謝経路を制御したT細胞が、マウスのインフルエンザウイルスへの抵抗生を増強することがわかっていた。本研究案においては、項目1で同定された一価不飽和脂肪酸の合成酵素の阻害剤が、マウスの抗ウイルス応答を誘導するかについて検証をおこなった。その結果、インフルエンザウイルス感染の前・後のどちらに阻害剤を投与しても、阻害剤を投与したマウスの抗ウイルス応答が増強されることが分かった。本研究案に関する論文を1報(doi:10.3389/fimmu.2022.904875)投稿することができ、当初に計画した実験は概ね順調に進んでいると考えている。現在は、なぜ脂質代謝経路の制御により抗ウイルス応答が誘導されるか？その詳細な分子メカニズムについて、検証を行なっているところである。