2022 Fiscal Year Annual Research Report
膵腫瘍-間質の相互作用におけるSTING経路の働き
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21K15491
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| Research Institution | Yokohama City University |
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Principal Investigator |
佐藤 健 横浜市立大学, 附属病院, 助教 (50806106)
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2021-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | 膵臓癌 / 癌関連線維芽細胞 / STING |
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| Outline of Annual Research Achievements |
膵癌は5年生存率が10%に満たない予後不良な疾患である．膵癌の特徴として，間質が極めて豊富であることが挙げられる．間質構成成分の中で癌関連線維芽細胞(CAF)に着目し，癌細胞と間質の相互連関を担う因子として，核酸のセンサーであるSTING経路に焦点を当て，本研究を実施した．
動物モデルでのSTINGの影響の検討では，膵特異的にKrasを発現させるマウス(Ptf1a-cre /LSL-KrasG12D/+：KC)と，TP53欠損マウス（TP53f/f），STINGノックアウトマウス(STING-/-)を交配し，KC+TP53f/fマウス(KPC)とKPC+STING-/-(KPCS)を作成したが，病理組織学的な差は認められなかった．KCより樹立したマウス膵癌細胞株であるEPPK1 細胞を用いた皮下移植モデルでは，野生型およびSTING-/-に皮下移植を行い，DMXAA(STINGアゴニスト)を直接腫瘍内に投与すると，野生型では腫瘍抑制効果が認められ，STING-/-では抑制効果が認められず，間質成分のSTINGの活性化が腫瘍抑制に重要であることが示された．CAFにおけるSTING活性化の意義をより明確にするため，BNT1：WTにSTING-/-の骨髄を移植，BMT2：STING-/-にWTの骨髄を移植した骨髄キメラマウスを作成．皮下移植モデルにDMXAA投与を行ったところ，BMT1・BMT2いずれにおいても腫瘍増殖が抑制され，CAFのSTING活性化が抗腫瘍効果を有することが示された．一方で，細胞レベルの検討では，CAFに対してEPPK1を培養した上清・抗癌剤・放射線照射で刺激を行ったが，CAFのSTINGを活性化する因子は見いだせなかった．また，KPCにDMXAAの腹腔内投与を行ったが，予後延長効果は認められず，STINGを治療標的とするには課題が多い結果となった．
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