2023 Fiscal Year Annual Research Report
Elucidation of the role of the increase of interstitial pressure on the pathophysiology of lung cancer and the development of novel treatment
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21K15513
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| Research Institution | Kyoto Prefectural University of Medicine |
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Principal Investigator |
徳田 深作 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 講師 (00433277)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | 肺癌 / 間質圧 / 細胞極性 / 腫瘍微小環境 / 細胞運動 / EGFR |
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| Outline of Annual Research Achievements |
ほとんどの癌組織において間質圧の上昇が認められる。しかし、間質側からの圧力が癌の病態に果たす役割については未だによく分かっていない。本研究では肺癌細胞を用いて間質側から加わる圧力が及ぼす影響を明らかにし、新たな治療法を開拓することを目的としている。
EGFR変異肺癌細胞をフィルター膜に培養して管腔側と基底側の培地の量を変えることによって圧を加えてその影響を検討したところ、基底側からの圧によって上皮の重層化が引き起こされた。上皮の重層化は経時的に進行し、基底側からの圧をなくすと上皮は単層に戻ることが確認された。
重層化した上皮を透過型電子顕微鏡で観察したところ、重層化内部に腔を認め、腔の表面に微絨毛やタイトジャンクションが観察された。また肺癌の手術検体においても同様の極性異常が認められた。また基底側からの圧によって細胞増殖の亢進やアポトーシスの抑制が引き起こされた。
次に細胞内シグナルへの影響を検討したところ、EGFRの下流のRas/Raf/MEK経路やPI3K/Akt/mTOR経路の活性に変化は認められず、phospho-kinase arrayを用いた網羅的な解析でもリン酸化タンパク質の変化は認められなかった。
一方、time-lapse imagingで圧を加えた時の細胞運動を観察したところ、圧を加えた数分後には細胞間隙が広くなり、2時間後ごろには細胞運動の亢進が確認された。
これらの結果から、間質圧の上昇はがん細胞に物理的な力を及ぼすことによって形態変化をもたらし、細胞増殖の亢進、極性異常、細胞運動の亢進、上皮の重層化など、がんの促進に働く様々な細胞機能の変化を引き起こすことが明らかとなった。
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