2021 Fiscal Year Research-status Report
段階的発がんモデルを用いた卵巣がんのマルチオミックス解析
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21K15519
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| Research Institution | Institute of Physical and Chemical Research |
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Principal Investigator |
町野 英徳 国立研究開発法人理化学研究所, 革新知能統合研究センター, 特別研究員 (60833762)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | 高異型度卵巣漿液性がん / マルチオミックス解析 / 上皮間葉転換 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
高異型度卵巣漿液性がんの正常由来細胞から樹立した多段階発がんモデル細胞群に対してATAC-seq、ChIP-seq、RNA-seqの統合解析を実施し、発がん過程におけるクロマチン構造の初期変化を探索した。RNA-seqに対する主成分分析の結果、不死化細胞に変異型TP53、変異型KRAS、MYCの3つのがん遺伝子を導入したサンプルに最も大きな変化が生じていた。そこで、不死化細胞→がん化細胞の過程で生じた発現変動遺伝子に対してGene ontology解析を行ったところ、rRNA processingの亢進、Cell adhesionの抑制が生じていた。これはがん化の過程でタンパク質合成が活性化し、上皮間葉転換が生じていることを示唆している。
がん細胞でタンパク質合成が活性化している場合、タンパク質を分解する器官であるプロテアソームが細胞環境を維持するために重要な役割を担っていると考えられた。そこで、発がんモデル細胞株と卵巣がん細胞株に対してプロテアソーム阻害剤Carfilzomibの抗腫瘍効果を確認したところ、不死化細胞株に比べ、がん化細胞株において高い抗腫瘍効果が認められることが確認できた。
また、ATAC-seqデータを用いて網羅的な転写因子モチーフ解析を実施したところ、発がん初期にAP-1 familyの亢進とGATA familyの抑制が生じていることが推測された。AP-1 familyの亢進とGATA familyの抑制は上皮間葉転換が生じる原因として報告されているため、これらの転写因子は卵巣がんの発がん過程において重要な役割を担っていると想像された。ChIP-seqを用いてAP-1 family geneのエンハンサー（H3K27ac）を評価したところ、多くの卵巣がん細胞株でJUNやFOSL2の遺伝子領域にエンハンサーの活性化が認められた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
マルチオミックス解析は予定通り進捗し、卵巣がんの新規治療標的になりうる研究対象を同定することに成功したため。
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| Strategy for Future Research Activity |
上記の結果は、卵巣がんの発がん初期において、AP-1 familyとGATA familyのエピゲノム異常によって上皮間葉転換が誘導されることを示唆している。今後は、この知見をもとに卵巣がんの新規治療標的を探索し、治療抵抗性卵巣がんの治療法を開発したい。
また、MYC増幅によってタンパク質合成が亢進した卵巣がんに対してプロテアソーム阻害剤が有効であることが明らかになったため、この知見をもとにプロテアソーム阻害剤の臨床応用の可能性を模索したい。
また、マルチオミックス解析の精度をさらに向上させるため、今後は全ゲノム解析データを利用して転写因子の結合異常を解明する解析手法を開発したいと考えている。
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| Causes of Carryover |
今年度は主に既存のデータを用いた統合的エピゲノム解析を行ったため物品費等の支出を抑えることができた。次年度以降、生化学実験を用いた検証を行う予定のため、未使用額はその経費に充てる予定である。
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