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2023 Fiscal Year Annual Research Report

段階的発がんモデルを用いた卵巣がんのマルチオミックス解析

Research Project

Project/Area Number 21K15519
Research InstitutionInstitute of Physical and Chemical Research

Principal Investigator

町野 英徳  国立研究開発法人理化学研究所, 革新知能統合研究センター, 研究員 (60833762)

Project Period (FY) 2021-04-01 – 2024-03-31
Keywords高異型度卵巣漿液性がん / マルチオミックス解析 / 上皮間葉転換
Outline of Annual Research Achievements

高異型度卵巣漿液性がんの正常由来細胞から樹立した多段階発がんモデル細胞群に対してRNA-seq、ATAC-seq、ChIP-seqの統合解析を実施し、発がん初期過程におけるエピゲノム異常を探索した。
RNA-seqデータに主成分分析を行ったところ、不死化細胞に変異型TP53、変異型KRAS、MYCの3つのがん遺伝子を導入した細胞に最も大きな変化が生じていた。そこで不死化細胞→がん化細胞の過程で生じた発現変動遺伝子に対してGene ontology解析を行ったところ、rRNA processingの亢進、Cell adhesion の抑制が認められ、がん化の過程でタンパク質合成と上皮間葉転換が活性化していることが示唆された。
次にATAC-seqデータに転写因子モチーフ解析を行ったところ、発がん初期にAP-1 familyの亢進とGATA familyの抑制が認められた。ChIP-seqデータでも、卵巣がん細胞でAP-1 familyのエンハンサー活性が上昇し、GATA familyのエンハンサー活性が低下していることが認められた。
上記の結果を検証するために、正常由来細胞→上皮内がん細胞→浸潤がん細胞への一連の変化を評価することができる臨床検体組織標本を作成した。免疫組織染色の結果、正常由来細胞と比較して上皮内がん細胞と浸潤がん細胞において、AP-1 familyのJUNが発現上昇し、GATA familyのGATA6が発現低下していることが確認された。
AP-1 familyの亢進とGATA familyの抑制は上皮間葉転換を促進することが知られており、これらの転写因子異常が卵巣がんの発がんの初期過程に重要な意義をもつと考えられた。
本研究は、Experimental & Molecular Medicine誌に報告し、国内外に向けて多施設共同のプレスリリースを実施した。

  • Research Products

    (9 results)

All 2024 2023 Other

All Int'l Joint Research (2 results) Journal Article (3 results) (of which Int'l Joint Research: 3 results,  Peer Reviewed: 3 results,  Open Access: 3 results) Presentation (2 results) Remarks (2 results)

  • [Int'l Joint Research] National Cancer Institute(米国)

    • Country Name
      U.S.A.
    • Counterpart Institution
      National Cancer Institute
  • [Int'l Joint Research] Memorial Sloan-Kettering Cancer Center(米国)

    • Country Name
      U.S.A.
    • Counterpart Institution
      Memorial Sloan-Kettering Cancer Center
  • [Journal Article] Advances in cancer DNA methylation analysis with methPLIER: use of non-negative matrix factorization and knowledge-based constraints to enhance biological interpretability2024

    • Author(s)
      Takasawa Ken、Asada Ken、Kaneko Syuzo、Shiraishi Kouya、Machino Hidenori、et al.
    • Journal Title

      Experimental & Molecular Medicine

      Volume: 56 Pages: 646~655

    • DOI

      10.1038/s12276-024-01173-7

    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Analysis of super-enhancer using machine learning and its application to medical biology2023

    • Author(s)
      Hamamoto Ryuji、Takasawa Ken、Shinkai Norio、Machino Hidenori、Kouno Nobuji、Asada Ken、Komatsu Masaaki、Kaneko Syuzo
    • Journal Title

      Briefings in Bioinformatics

      Volume: 24 Pages: bbad107

    • DOI

      10.1093/bib/bbad107

    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Integrative analysis reveals early epigenetic alterations in high-grade serous ovarian carcinomas2023

    • Author(s)
      Machino Hidenori、Dozen Ai、Konaka Mariko、Komatsu Masaaki、Nakamura Kohei、Ikawa Noriko、Shozu Kanto、Asada Ken、Kaneko Syuzo、Yoshida Hiroshi、Kato Tomoyasu、Nakayama Kentaro、Saloura Vassiliki、Kyo Satoru、Hamamoto Ryuji
    • Journal Title

      Experimental & Molecular Medicine

      Volume: 55 Pages: 2205~2219

    • DOI

      10.1038/s12276-023-01090-1

    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Presentation] Comprehensive transcription factor motif analysis focusing on mutational signatures in multiple cancer types2023

    • Author(s)
      Hidenori Machino
    • Organizer
      日本癌学会
  • [Presentation] 複数がん種のmutational signatureに着目した包括的転写因子モチーフ解析2023

    • Author(s)
      Hidenori Machino
    • Organizer
      日本メディカルAI学会
  • [Remarks] 卵巣がんの発がんメカニズムを解明 -がんエピゲノムを標的としたマルチオミックス解析による成果-

    • URL

      https://www.riken.jp/press/2023/20231004_2/index.html

  • [Remarks] 卵巣がんの新しい治療標的を同定 -がん研究に医療ビッグデータとコンピュータ科学を活用-

    • URL

      https://www.riken.jp/press/2022/20220207_1/

URL: 

Published: 2024-12-25  

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