Impacts of ARID1A driver mutation in gastric cancer development

2022 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 21K15525
• Research Category: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Basic Section 50010:Tumor biology-related
• Research Institution: Chiba University
• Principal Investigator: Ryoji Fujiki 千葉大学, 医学部附属病院, 特任助教 (40534516)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: ARID1A / クロマチンリモデリング / エピジェネティクス / がん

Outline of Final Research Achievements

ARID1A is one of the most frequently mutated gene in human gastric cancer. ARID1A regulates transcription of the downstream tumor suppressive genes through its ATP-dependent chromatin remodeling activity. However, since this factor has no DNA recognition activity, its tumor suppressive functions has long been unclear. In this study, we found AP-1 transcription factor was targeted by ARID1A and facilitated its genomic actions. In gastric epithelial GES1 cells, loss of ARID1A function strongly reduced chromatin accessibility around AP-1 binding motives, resulting in downregulations of their neighbor tumor suppressor genes in part related to epithelial cell morphology. Hence, ARID1A loss led to downregulation of tumor suppressor genes involved in epithelial cell maintenance and this may contribute to cancer development.

Free Research Field

分子生物学

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

ARID1A機能喪失変異は特に胃がんで多く見出され、免疫チェックポイント阻害薬やATR阻害薬などの効果が検証されているものの、今のところ決定的な治療法は確立されていない。その原因の一つには、ARID1Aの分子機能が多岐にわたり、その大部分が未だ解明されていないことが挙げられる。
本研究はこれまでARID1A異常の創薬標的として注目されてきたDNA修復機構に加え、AP-1転写因子周辺のクロマチン構造の調節を下流遺伝子の発現制御が関与する可能性を示した。こうした新たな機構を担う責任因子が見つかることにより、新たな治療標的の発見や抗がん剤の創出などにつながる可能性がある。