2023 Fiscal Year Annual Research Report
新たな癌抑制戦略の基盤となる、癌特異的再スプライシング制御機構の解明
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21K15538
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| Research Institution | National Cancer Center Japan |
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Principal Investigator |
藤田 賢一 国立研究開発法人国立がん研究センター, 研究所, 研究員 (70816884)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | 癌 / mRNA再スプライシング / EJC複合体 / EIF4A3 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
遺伝子から転写されたmRNA前駆体は正確無比にスプライシングを受けることで、成熟mRNAとなり高次生命現象を具現化する。そのため、スプライシング機構の破綻は様々な疾患、及び癌の原因となる。しかし正常細胞で担保される正確なスプライシング機構が、どのようにして癌で破綻するか、その全貌は未解明である。この解明へのアプローチとなるのが、当研究室で発見されたmRNA再スプライシング現象、つまり、癌特異的にスプライシング完了機構が破綻し、成熟mRNAが必要以上にスプライシングされるという事実である。 このmRNA再スプライシングは癌の大規模なトランスクリプトーム異常をもたらす原理となりうると想像されるため、本研究では代表的な基質としてTSG101遺伝子の再スプライシング現象を指標として、siRNAライブラリを用いたスクリーニング法によって再スプライシング責任因子の同定を行った。その結果、再スプライシングの抑制因子として、スプライシング完了に伴い成熟mRNAに結合する複合体であるEJC複合体の構成因子EIF4A3を見出した。EJC複合体の他の構成因子も再スプライシングの抑制に重要であった一方で、EJC複合体の機能に関わる他の因子は再スプライシングに関与しなかったことから、EJC複合体がmRNA-タンパク質複合体のコンパクト化に重要であり、それによって再スプライシングが抑制されるという新しい制御モデルが予想された。残念ながら、様々な癌細胞を用いた再スプライシング産物の同定は叶わなかったものの、これらの発見は未知の再スプライシング現象の理解に重要であると考えられる。
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[Journal Article] Structural differences between the closely related RNA helicases, UAP56 and URH49, fashion distinct functional apo-complexes.2024
Author(s)
Ken-Ichi Fujita, Misa Ito, Midori Irie, Kotaro Harada, Naoko Fujiwara, Yuya Ikeda, Hanae Yoshioka, Tomohiro Yamazaki, Masaki Kojima, Bunzo Mikami, Akila Mayeda, Seiji Masuda
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Journal Title
Nature communications
Volume: 15
Pages: 455-455
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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