2022 Fiscal Year Research-status Report
カルシウムシグナル伝達を介したフェロトーシス抵抗性の分子機序解明と治療への応用
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21K15539
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| Research Institution | Japanese Foundation for Cancer Research |
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Principal Investigator |
白濱 仁深 公益財団法人がん研究会, がん化学療法センター ゲノム研究部, 研究員 (20838552)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | フェロトーシス / 細胞密度 / メラノーマ |
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| Outline of Annual Research Achievements |
細胞死の一形態であるフェロトーシスには、複数のがん種およびがん種特有な性質が関連していることが知られている。一方で最近、細胞の密度が上がるとフェロトーシスが起こりにくくなる例が複数報告され、注目を浴びている。この現象は、体内で転移するがん細胞が凝集すると細胞死を回避しやすくなることを示している可能性がある。そこで、この細胞死回避を防ぐためにメカニズムの解明が求められている。
本年度は、前年度のトランスクリプトーム解析に続き、同じメラノーマ細胞株を用いてメタボロームデータの比較解析を行った。低/高細胞密度における代謝物を検討した結果、高細胞密度においてTCAサイクルが亢進していることが認められた。TCAサイクルの亢進は、脂質新生に寄与することが知られている。実際に、脂質新生に関連する代謝物の多くは高細胞密度において上昇していた。また、脂質新生に関連する酵素の遺伝子発現も同様に亢進が認められた。これらのオミクスデータ解析は共通して、高細胞密度における脂質代謝の亢進を示唆しており、それがフェロトーシス抵抗性に繋がっていると考えられた。
次に、脂質関連分子の中でも、高密度において特に遺伝子発現の亢進がみられたSCD(stearoyl-CoA desaturase; 脂肪酸不飽和化酵素の一つ)に着目した。複数のメラノーマ細胞株を用いて検討を行ったところ、細胞密度の上昇に伴い、SCDの遺伝子およびタンパク質発現が亢進することを認めた。そこでSCDのノックアウトを行い、フェロトーシス誘導剤への感受性評価を行ったところ、密度が高いほどSCD阻害によるフェロトーシス誘導効果が認められた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
1．細胞密度の違いに基づくメタボローム比較解析を実施し、高細胞密度において脂質新生が亢進していることが示唆される結果を得た。この結果は、前年度のトランスクリプトーム解析結果と矛盾しない。
2．脂質関連分子の中でも、SCDに着目した検討を行った。複数のメラノーマ細胞株を用いてSCDの遺伝子発現およびタンパク質発現を検討したところ、細胞密度依存的な亢進がみられた。そこでSCDのノックアウトを行い、フェロトーシス誘導剤への感受性評価を行ったところ、密度が高いほどSCD阻害によるフェロトーシス誘導効果が認められた。
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| Strategy for Future Research Activity |
これまでの検討を通じて、密度に関係したフェロトーシス制御因子としてSCDを同定した。今後は、上流でSCDを制御する因子に関する検討を行う。必要に応じて外部の公共データを取り入れた解析を行う。
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| Causes of Carryover |
海外の学会において研究の成果報告を行うため。
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Research Products
(2 results)
