2022 Fiscal Year Research-status Report
Targeting mitochodrial DNA to enhance STING-mediated immunogenicity in cancer therapy
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21K15541
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| Research Institution | National Cancer Center Japan |
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Principal Investigator |
田中 広祐 国立研究開発法人国立がん研究センター, 研究所, 主任研究員 (50894119)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | ミトコンドリアDNA / EGFR阻害薬 / EGFR遺伝子変異 / cGAS-STING / がん免疫療法 / 自然免疫応答 / Cold to Hot Tumor |
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| Outline of Annual Research Achievements |
免疫チェックポイント阻害薬は従来の抗がん剤とは異なり長期奏功例が10-20％で認められ、多がん種において新たな標準治療として確立しつつある。一方で免疫原性の低いがんでは効果が乏しく、既存の治療の組み合わせでいかに免疫原性を高めるかが重要な課題となる。本研究では分子標的薬がミトコンドリアストレスを起点とした自然免疫応答を惹起する現象に着眼し、免疫チェックポイント阻害薬の治療効果をより高める治療開発を目的とする。
まず分子標的薬でEGFRを阻害すると、カスパーゼ経路の活性によるアポトーシスの誘導と同時に、cGAS-STING経路の活性の原因となるミトコンドリアDNA（mtDNA）の漏出が起こることを見出した。カスパーゼ経路がcGAS-STING経路を抑制することからアポトーシスは免疫抑制性の細胞死として知られている。そこで我々は分子標的薬によるアポトーシスと同時にカスパーゼ経路を阻害することで、免疫原性を高めることが可能ではないかと考えた。実際にEGFR遺伝子変異肺がん細胞においてEGFR阻害薬（オシメルチニブ）にカスパーゼ阻害薬を加えることでcGAS-STINGを介したI型インターフェロン応答の著明な上昇が認められた。またコンビネーション治療によるcGAS-STINGの活性化はエチジウムブロマイド暴露でmtDNAを消失させたRho0細胞では認めなかった。
本年度はEgfr同種同系マウスモデルを用いたin vivoでの薬効試験を実施した。Egfr変異型の皮下腫瘍（C57BL/6）に対してオシメルチニブとカスパーゼ阻害薬による併用効果が認められた。さらに併用治療群で増悪後でもPD-1抗体が効果を示すことが明らかになった。今後免疫細胞プロファイル解析やCD8中和抗体による解除実験などを進めていく。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
EGFR遺伝子変異肺がん細胞においてEGFR阻害薬（オシメルチニブ）にカスパーゼ阻害薬を加えることでcGAS-STINGを介したI型インターフェロン応答の著明な上昇が認められた。Egfr変異型の皮下腫瘍（同種同系マウスモデル）においてオシメルチニブとカスパーゼ阻害薬による併用効果が認められた。さらに併用治療群で増悪後でもPD-1抗体が効果を示すことが明らかになった。以上よりEGFR遺伝子変異肺がんでの前臨床モデル実験はおおむね順調に解析が進んでいると考えられる。
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| Strategy for Future Research Activity |
分子標的薬を中心としたコンビネーション治療によりEGFR遺伝子変異肺がんなどの免疫原性が低いとされるがん種において「Cold Tumor」から「Hot Tumor」へとシフトを促すことで自然免疫応答を誘導し、免疫チェックポイント阻害薬の治療効果を増強させることが期待できる。今後、様々な「分子標的薬+遺伝子変異がん」の組み合わせでmtDNA-cGAS-STING経路をターゲットとしたコンビネーション治療のがん免疫療法への応用を目指していく。
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| Causes of Carryover |
実験計画の変更により物品費の一部を次年度に計上する予定
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