2022 Fiscal Year Annual Research Report
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21K15581
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| Research Institution | National Cancer Center Japan |
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Principal Investigator |
小林 祥久 国立研究開発法人国立がん研究センター, 研究所, 研究員 (30734628)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | 肺癌 / 薬剤耐性 / EGFR / 遺伝子増幅 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
肺がんは最も死亡者が多いがん種である。肺腺がんのうち日本人の50%に EGFR遺伝子変異があり、このタイプにはEGFRチロシンキナーゼ阻害剤オシメルチニブが著効する。しかし、一度効いても約1-2年後に必ず耐性となり再増悪してしまうことが問題である。
研究代表者はこれまでにウイルスベクターを使った強制発現モデルで薬剤耐性の研究を行ってきたが、本研究ではCRISPR-Cas9ゲノム編集技術を薬剤耐性研究に応用した。
EGFR変異のある肺がん細胞株からCCDC6-RET融合遺伝子、ESYT2-BRAF融合遺伝子、FGFR3-TACC3融合遺伝子、EML4-ALK融合遺伝子を作成した。これらのモデルはEGFR阻害剤に耐性となり、融合遺伝子が確かに薬剤耐性機序として機能することを確認した。EGFR阻害剤にRET阻害剤とMEK阻害剤をそれぞれ併用することでこれらの融合遺伝子による耐性を克服できることを見出した。これらの併用療法で長期間治療を続けると、CCDC6-RETの遺伝子増幅とESYT2-BRAFの遺伝子増幅、EGFR野生型など様々な遺伝子増幅が起こり、克服するための治療法も見出して論文にまとめた (Kobayashi et al. Nature Communications 2022)。
さらに、その他の発がん遺伝子による遺伝子増幅モデルも構築し、超低継代全ゲノムシークエンスによるコピー数の解析、RNAシークエンスによる遺伝子発現解析を通じて、今後遺伝子増幅そのものの機序に迫るためのモデルや基盤データを構築した。
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[Journal Article] Genomic and biological study of fusion genes as resistance mechanisms to EGFR inhibitors.2022
Author(s)
Kobayashi Y, Oxnard GR, Cohen EF, Mahadevan NR, Alessi JV, Hung YP, Bertram AA, Heppner DE, Ribeiro MF, Sacardo KP, Saddi R, de Macedo MP, Blasco RB, Li J, Kurppa KJ, Nguyen T, Voligny E, Ananda G, Chiarle R, Katz A, Tolstorukov MY, Sholl LM, Janne PA.
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Journal Title
Nature Communications
Volume: 13
Pages: 5614
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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