2021 Fiscal Year Research-status Report
中鎖脂肪酸結合分子の機能解析と薬剤耐性白血病への治療応用
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21K15585
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| Research Institution | National Cancer Center Japan |
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Principal Investigator |
篠原 悠 国立研究開発法人国立がん研究センター, 研究所, 特任研究員 (10787047)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | 慢性骨髄性白血病 / 中鎖脂肪酸 / エネルギー代謝 / 標的分子同定 / 創薬 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
これまでの研究で、中鎖脂肪酸誘導体の標的分子XおよびYがAML細胞の増殖に寄与していることを明らかにしていた。
今年度はsiRNAライブラリを用いた分子の機能的スクリーニング実験を行い、標的分子Xが中鎖脂肪酸誘導体の増殖抑制メカニズムと最も深く関連する分子であることを同定した。分子Xのリコンビナントタンパク質を用いた結合アッセイにおいても、分子Xは抗がん活性を有する中鎖脂肪酸誘導体AIC-47およびAIC-82と結合することを明らかにした。一方で、分子Xは抗がん活性を示さないAIC-55との結合が弱いことも確認した。
さらに、shRNAを用いたノックダウン実験で、分子Xの機能抑制はAML細胞のコロニー形成能を著しく低下させ、オートファジーを誘導することが明らかとなった。一方、分子Xの過剰発現はコロニー形成能を亢進させた。以上の結果から、中鎖脂肪酸誘導体によるAML細胞の増殖抑制メカニズムは分子Xの機能抑制であることが示唆された。
分子Xが解糖系の酵素であることから、酵素活性の測定を行い、AIC-47が分子Xの酵素活性を低下させることを確認した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
今年度は分子Xによる変異型NRASの発現抑制メカニズムを検証予定であったが、分子Xの同定と目的の細胞株樹立に時間を要し、検証が充分に行えなかった。
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| Strategy for Future Research Activity |
分子Xの特異的な阻害剤がこれまでになく、分子Xの機能抑制と細胞増殖抑制効果との関連性を示す方法がない。非特異的な阻害剤はいくつか報告があるため、それらを用いて機能と増殖との関連性を調べる予定である。
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