膠芽腫・転移性脳腫瘍の腫瘍特異的T細胞に基づく腫瘍微小環境と治療による影響の解明

2023 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 21K15603
• Research Institution: Chiba Cancer Center (Research Institute)
• Principal Investigator: 細野 純仁 千葉県がんセンター(研究所), 脳神経外科, 医員 (60725365)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2024-03-31
• Keywords: 腫瘍免疫 / 脳腫瘍 / 転移性脳腫瘍 / 放射線治療

Outline of Annual Research Achievements

がん免疫療法は様々な癌種において有効性が実証され臨床応用されているが、脳腫瘍に対する有効性は低い可能性が指摘されている。がん免疫療法には腫瘍細胞を直接攻撃するT細胞（腫瘍特異的T細胞）が重要であるが、脳腫瘍に対するその解析は少なく抗腫瘍免疫応答に関する詳細な機序は不明な点が多い。そこで脳腫瘍環境下において放射線治療(RT)および免疫チェックポイント阻害剤(ICI)が抗腫瘍免疫応答にもたらす効果についてinvitroの実験系を用いた研究を計画した。
本研究は①保管検体の解析、②臨床検体を用いた腫瘍特異的T細胞の分離・解析、③In vitroでの検証の3つを軸に実験を実施した。
①では転移性脳腫瘍に対するRT後の患者腫瘍検体をもとにPD1,CD8,PDL1の免疫染色を行いRT非症例と発現の違いを比較検証した。結果、RT症例ではPD1/CD8の発現が高く、両者を共発現する細胞を多数認めたことから照射後は腫瘍浸潤性T細胞が増加することが示唆された。②では照射した細胞株と末梢血を共培養しfreshな状態で腫瘍浸潤T細胞を収集しフローサイトメトリー等で解析を行った。結果、照射群ではCD80/86の発現が有意に増加しHMGB1/CCR7といった樹状細胞(DC)の成熟を誘導する因子も有意に増加していたことから照射によりDCの成熟が起きる可能性が示された。さらに、③では②で樹立した反応系で既に樹立しているCD3scFV導入細胞株と末梢血によるKilling assayを行いRTの影響を検証したところ照射により細胞傷害活性が有意に上昇することが示された。
以上の結果より、RTはDCの成熟を誘導し腫瘍特異的T細胞の発現を増加させ抗腫瘍免疫応答を高める効果があることが示された。この結果から脳腫瘍に対しICIを使用する際にRTを併用することで抗腫瘍免疫応答の効果を高めることが可能となることが期待される。