2023 Fiscal Year Annual Research Report
Elucidation of neurodegenerative disease in T-type Ca channelopathies
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21K15630
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| Research Institution | Yokohama City University |
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Principal Investigator |
橋口 俊太 横浜市立大学, 医学部, 助教 (30884043)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | 脊髄小脳失調症 / プルキンエ細胞 / パッチクランプ法 / T型カルシウムチャネル / RNAシークエンス / 小脳深部核 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
脊髄小脳失調症は顕性遺伝性神経変性疾患の一種であり、近年のDNAシークエンス技術の進歩により種々の遺伝子バリアントが次々と発見され、現在までにSCA1からSCA50までの病型が報告されている。一方で、根本治療はいずれも存在しない。本研究では、Cacna1g_R1723H_KIマウスを用いて、SCA42の神経変性機序の解明をめざし、ひいては脊髄小脳失調症全般の病態解明に寄与する知見を見いだすことを目的としている。我々は、世界に先駆けてSCA42モデルマウスの作成に成功しており、本モデルを用いて神経変性のメカニズムを病理学的、分子生物学的および電気生理学的な多面的側面から解析可能である。最終年度では、野生型マウス及び変異KIマウスから、小脳を抽出し、RNAシークエンス解析を行い、有意な発現変動遺伝子に着目することで、バイオマーカーとなり得る分子候補の同定に成功した。さらに、組織を用いたqPCRでの定量的評価を実施中である。また病理学的には、プルキンエ細胞のより詳細な形態変化の観察のためスパイン密度に着目し、定量的評価を行った。先行論文で評価していなかったCav3.1発現神経細胞を有する深部小脳核の神経活動についてパッチクランプ法により解析を行った。これまで、解析済みのプルキンエ細胞、下オリーブ核神経細胞における変化と併せ、T型カルシウムチャネルの点変異が神経細胞ネットワーク全体に与える影響を統合的に明らかにすることが目標である。これらの解析により、引き続き、プルキンエ細胞脱落に至る神経変性機序を明らかにし、根治治療基盤を構築するために研究を継続していく。
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