2021 Fiscal Year Research-status Report
老年症候群の受容体連関とミトコンドリア質管理を軸とした機序解明及び治療法開発
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21K15649
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| Research Institution | Kagoshima University |
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Principal Investigator |
佐々木 雄一 鹿児島大学, 鹿児島大学病院, 特任助教 (00887656)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | 老化 / ミトコンドリア / アンジオテンシンII / 受容体 / マイトファジー |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では、生活習慣病に関わる因子がAT1受容体と連関し、下流のミトコンドリア質管理に影響を及ぼし様々な加齢性変化を生じることを明らかにすることを目的としている。そのために、2021年度は以下(1)、(2)の検討を行った。(1)脂質異常に伴う血管老化にミトコンドリアダイナミクスやマイトファジー障害の関与を検討、(2)AT1R阻害は、LOX/AT1R関連に伴うミトコンドリア質管理を改善することで血管老化を抑制することを検討。
動物実験として、C57BL6マウスとApoE KOマウスを用いた。ApoE KOマウスにmdivi-1（Drp1阻害薬）腹腔内投与、カンデサルタン（ARB）の腹腔内投与を行い対照群との比較実験を行った。培養細胞実験として、血管平滑筋細胞（VSMC）を用いてox-LDLを投与した。阻害実験としてmdivi-1、カンデサルタンを用いた。ミトコンドリア機能、マイトファジー、血管老化および細胞老化を評価した。
VSMCへのox-LDL投与では、ミトコンドリアは過度なfission化を呈し、さらにミトコンドア機能は低下し、ROS産生増加および細胞老化を促進したが、mdivi-1投与やARB投与により回復した。Ox-LDL投与下でのAT1R阻害実験では、LAMP2,/TOMM20の免疫染色によりマイトファジーを誘導していた。
動物実験においては、C57BL6マウスと比較し、ApoE KOマウスでは、Drp1を介した過度なfission化を認め、血管老化の進展、ATP産生の低下、ROSの増加を認めた。ApoE KOマウスへのmdivi-1投与では過度なfission化が抑制され、血管老化の進展が抑制された。ARBの投与では、fission化を抑制し、さらにマイトファジーを誘導することでミトコンドリア機能は維持され、血管老化の進展は抑制された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
脂質異常に伴う血管老化に関して、ox-LDLの受容体であるLOX-1がAT1受容体との受容体連関によるミトコンドリアのfission化、ミトコンドリア質管理の低下が血管老化につながることを証明した。また、ARB投与により過度なfission化を抑制すること、ARBがマイトファジーを誘導しミトコンドリア質管理に重要な役割を果たすこと、ARBによる過度なfission化を抑制およびARBによるマイトファジーの誘導によりミトコンドリア機能を維持することで脂質異常に伴う血管老化を抑制することを証明した。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後は、高血糖、高血圧、閉経モデルマウスを使用しRAGE、ERとAT1Rの受容体連関を検討し、またAT1R下流のミトコンドリアダイナミクスおよびマイトファジーの発現についての培養細胞や動物実験での検討を予定している。
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