Reverse translational analysis of metabolome abnormality in ALS

2022 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 21K15677
• Research Institution: Nagoya University
• Principal Investigator: 伊藤 大輔 名古屋大学, 医学部附属病院, 医員 (20879944)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: 筋萎縮性側索硬化症 / リバーストランスレーショナルリサーチ / メタボローム解析

Outline of Annual Research Achievements

本研究の目的は、予備的検討で行った、孤発性筋萎縮性側索硬化症患者の血清メタボローム解析にて、急速進行患者群と緩徐進行患者群および健常者の３群の間で変化の認められた代謝変化について、in vitroおよびin vivoで代謝介入を行い病態の改善効果の検討および改善効果の機序の解析を通して、筋萎縮性側索硬化症の進行病態の一端を解明することである。前年度に酸化ストレスと関係のあるキサンチン代謝について、SOD1G93Aマウスを用いたアラントイン投与実験を行ったが、ALS病態の変化を見出すことができなかった。そこで、予備的検討で行ったALS患者血清メタボローム解析で次に見出されたエンドカンナビノイド異常について、家族性筋萎縮性側索硬化症の原因遺伝子であるSOD1G93A変異あるいはTDP-43A315T変異を導入したNSC34細胞を用いて検討したところ、PF-04457845という脂肪酸アミド加水分解酵素(FAAH)阻害薬を投与した際に、細胞のバイアビリティ改善効果を認めた。FAAHはエンドカンナビノイドを分解する酵素であり、投与によりエンドカンナビノイドが上昇する。次に、前年度と同様に、SOD1G93Aマウスを用いて、PF-04457845含有餌を、筋力低下発症時から投与を開始したところ、生存期間の延長効果を認めた。さらに、脊髄の病理所見を検討したところ、筋萎縮性側索硬化症の病態の主である運動ニューロン変性の抑制効果を認めた。したがって、ALS患者血清で見られたエンドカンナビノイドの変化はALS病態に関連するものであることが示唆された。さらに、ウェスタンブロットにより脊髄のミクログリアの極性の解析を行ったところ、細胞障害性のM1ミクログリアの減少と細胞保護性のM2ミクログリアの増加が認められ、エンドカンナビノイドによる神経炎症の調節が病態機序の一部と考えられた。