Pathophysiology of Cl channel dysfunction and development of symptomatic therapy in spinal and bulbar muscular atrophy

2022 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 21K15693
• Research Category: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Basic Section 52020:Neurology-related
• Research Institution: Nagoya University
• Principal Investigator: Yamada Shinichiro 名古屋大学, 医学部附属病院, 医員 (60828375)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: 球脊髄性筋萎縮症 / Clチャネル / メキシレチン塩酸塩 / リバーストランスレーショナルリサーチ / イオンチャネル / Titin

Outline of Final Research Achievements

The aim of this study was to investigate the validity of mexiletine hydrochloride as a therapeutic target by focusing on the abnormal Na current associated with reduced Cl channel expression in the skeletal muscle of SBMA. We simultaneously aimed to identify biomarkers reflecting neuromuscular degeneration by integrating and analysing biological samples and clinical information obtained from the patients of SBMA.
Mexiletine hydrochloride was administered orally or intraperitoneally to mice models of SBMA to perform motor and survival analyses, which showed improved grip strength and prolonged survival in the Mexiletine hydrochloride-treated group. Urinary levels of N-terminal titin fragment normalised with urinary creatinine levels were higher in motor neurone disease, particularly in patients with SBMA. Our results suggest that ROC analysis of the urinary titin/Cr to discriminate patients with ALS from those with SBMA.

Free Research Field

神経筋疾患

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

本研究により、モデルマウスの基礎的研究を通じて明らかになった疾病の分子メカニズムと多数の患者レジストリーから得た神経症状のバイオマーカーを一元化してSBMAの骨格筋病態とイオンチャネルの関与の一端を明らかにし、同病態に対するメキシレチン塩酸塩の効果を裏付けた。SBMAと同様に運動ニューロンが障害される筋萎縮性側索硬化症においても、イオンチャネルの障害が神経の過興奮性を惹起し、病態の進展に関与する可能性が指摘されていることから、世界各地でイオンチャネルに着目した骨格筋変性メカニズムの解明研究が行われており、今後の神経変性疾患に対する治療法開発のモデルとなることも期待される。