The development of disease- modifying therapies for progressive myoclonus epilepsy

2022 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 21K15704
• Research Category: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Basic Section 52020:Neurology-related
• Research Institution: University of Occupational and Environmental Health, Japan
• Principal Investigator: Toyota Tomoko 産業医科大学, 医学部, 助教 (30596432)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: 神経変性疾患 / ポリグルタミン病 / 歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症 / 進行性ミオクローヌスてんかん / オートファジー / フラボノール / ケンペロール / 蛋白質分解

Outline of Final Research Achievements

The juvenile-onset dentatorubural-pallidoluysian atrophy (DRPLA) presents progressive myoclonic epilepsy (PME). Kaempferol, a kind of flavonol, have a wide range of pharmacological activities. In this study, we investigated the effectiveness of kaempferol in the cell and mouse models of DRPLA. Kaempferol decreased the expression of the mutant atrophin-1. The expression of the autophagic marker LC-3 II and phosphorylated beclin-1 was significantly elevated in the cells after treatment with kaempferol. Kaempferol also decreased the expression of p62. Kaempferol was administrated every day at the doses of 10 or 30 mg/kg to the DRPLA transgenic mice carrying the full-length human atrophin-1 with Q113 via oral gavage from the early stage. Unfortunately, kaempferol did not demonstrate any behavioral changes in the mouse model. These findings demonstrated that kaempferol induced autophagosome formation and enhanced the preferential degradation of the disease-causative proteins.

Free Research Field

神経内科学

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

ポリグルタミン病などの神経変性疾患では変異蛋白質が凝集して蓄積し、この過程に神経毒性が存在し神経変性が惹起される。有効な治療法は、病因蛋白質の異常な凝集を抑止したり、蓄積する量を減らすことで達成される。ケンペロール（kaempferol:KF）は、茶、フルーツ、野菜、及び豆類等をはじめとする多くの植物に含まれる天然フラボノールである。本研究では、KFにオートファジーを活性化する作用を見いだし、異常蛋白質の蓄積に起因する疾患の新規治療法の可能性を探索し、KFが病因蛋白質の分解を促進することにより、ポリグルタミン病などで神経機能障害を改善させる可能性を示した。