2021 Fiscal Year Research-status Report
放射線誘導免疫応答のメカニズム解明および免疫放射線治療の最適化
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21K15804
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| Research Institution | Nagoya University |
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Principal Investigator |
奥村 真之 名古屋大学, 医学部附属病院, 病院助教 (40895322)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | 放射線誘導がん免疫応答 / スクリーニング / 化合物ライブラリ |
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| Outline of Annual Research Achievements |
放射線誘導免疫応答を評価するHigh Throughput Screening系を構築した。その系の妥当性についてはPARP阻害剤をpositive control、副腎皮質ステロイドをnegative controlとした検証を行い、それぞれ放射線単独と比較して免疫応答の活性化/抑制が確認され、実験系は妥当であると判断した。
上記実験系を用いて臨床承認薬のほぼすべてを網羅したFDA承認薬剤（2595化合物）をスクリーニングし、放射線誘導がん免疫応答への影響を定量化・カタログ化した。さらに、薬剤併用の結果生じる免疫応答修飾のメカニズムをトランスクリプトームにて解析した。
薬剤スクリーニングの結果としては、19％の薬剤で放射線単独と比較して免疫応答が活性化、15％では免疫応答が半分以下に抑制された。抗がん剤についてはその作用機序ごとに免疫応答の活性化/抑制の傾向が分かれた。肺がんの同時化学放射線療法に使用される薬剤に着目すると、微小管脱重合阻害剤・白金製剤・トポイソメラーゼ阻害剤は免疫応答を活性化/維持し、ピリミジン代謝拮抗剤・微小管重合阻害剤・副腎皮質ホルモン剤は免疫応答を半分以下に抑制した。RNA seqでのGene enrichment analysisではこれらの放射線誘導免疫応答が主にType Iインターフェロン応答によるものであることが確認された。
この内容について2021年の欧州放射線腫瘍学会（ESTRO 2021）のPoster Discussionにて発表を行った（DOI：10.1016/S0167-8140(21)07327-8）。また、学術雑誌に投稿し、掲載に至った（British Journal of Cancer, PMID: 35184156, DOI: 10.1038/s41416-021-01688-0）。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
1年目に予定していたFDA承認薬ライブラリの検証については結果を得ることができ、さらに学会発表、学術誌掲載に至っており、おおむね順調と判断した。
一方、本基礎研究結果と臨床試験結果との相関性の確認はまだ十分でなく、2年目以降の課題である。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後はまず、本研究で評価した免疫応答が、周囲の免疫細胞の活性化を引き起こすことを検証するためにヒト末梢血単核細胞のmigration assayを行っていく。
さらにはキナーゼ阻害剤ライブラリを用いて放射線誘導免疫応答を評価し、免疫を増強・抑制する主要なpathwayを同定し、新規治療につなげる。
また、東京大学創薬機構ライブラリ（東京大学が企業と提携し作成しているオーファンドラッグ、新規化合物を含む40万化合物のライブラリ）を用いて放射線誘導免疫応答を増強・抑制する化合物をスクリーニングすることで新規ターゲット探索を行う。
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| Causes of Carryover |
予定していた実験が一部未施行のため、試薬代として計上していた一部が次年度使用額となった。
試薬代（QUANTI-Luc Gold:invitrogen、細胞培養、タンパク質実験、核酸抽出）、データ解析用PC代、研究成果発表用の交通費等、英文校閲費用、論文掲載費用などに使用する予定である。
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[Presentation] Comprehensive screening for drugs that modify radiation induced immune responses2021
Author(s)
Masayuki Okumura, Junyan Du, Shun Ichiro Kageyama, Riu Yamashita, Atsushi Motegi, Hidehiro Hojo, Masaki Nakamura, Yasuhiro Hirano, Yusuke Okuma, Hitomi S Okuma, Katsuya Tsuchihara and Tetsuo Akimoto
Organizer
ESTRO 2021
Int'l Joint Research
