ATMシグナルパスウェイに係る新規遺伝子異常症候群の病態解明

2022 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 21K15907
• Research Institution: Yokohama City University
• Principal Investigator: 内山 由理 横浜市立大学, 附属病院, 助教 (50829794)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: ATMパスウェイ / 汎血球減少症 / 全エクソーム解析

Outline of Annual Research Achievements

染色体不安定症候群では、DNAの二重鎖切断(double strand break, DSB)が生じた際の修復応答を構成する遺伝子群の異常により小脳失調、成長障害と易感染性，高発癌性等の症状を示す。ヒトの身体の設計図であるDNAは、その正確性を維持するために様々な修復応答機構をもつ。これらの機構を形成する遺伝子の機能が失われると、成長・発達障害、知的・運動障害、免疫不全症や高発がん性を来す。
申請者らはDNAにDSBが生じた際に活性化されるATMシグナルパスウェイ上にある遺伝子A及びBの機能不全が予測される家系をそれぞれ同定した。著明な成長・造血障害、免疫不全症を認める1家系、進行性小脳失調を認める1家系である。DNA修復機構を構成する遺伝子の機能異常により引き起こされた疾患病態を解明することは、それぞれの遺伝子群の相関関係を明らかにし、診断及び治療法確立に大きく寄与すると期待される。
本研究では、これら2遺伝子の同定したバリアントの評価を行うとともに、当該遺伝子及び下流遺伝子の発現・機能変化・異常検証のため、in vitroでのRNAシークエンスによりその発現の変化を評価したが、詳細な差を確認することができなかった。
一方で、原因不明の神経発達障害・免疫不全症を含む45家系に対し、全エクソーム解析を行った。エクソームデータを用いることで、一塩基～数十塩基の変化や、コピー数解析を用いて、特にATMシグナルパスウェイ上の遺伝子に着目し、本疾患の同症・類症の探索を行った。これらの解析により、ATMシグナルパスウェイ上以外にも神経発達障害の原因遺伝子を検出することができた。また、ATMシグナルパスウェイに強く関連するUBA1遺伝子の体細胞バリアントは、VEXAS症候群の原因である。本疾患のバリアント検出、検出法、自己炎症、造血障害の詳細な表現型も明らかにした。

Remarks

土田奈緒美, 内山由理：VEXAS症候群とは. 血液内科, 84(5): 789-796, 2022.

Research Products

• [Journal Article] Three KINSSHIP syndrome patients with mosaic and germline AFF3 variants (2023)
  • Author(s): Inoue Yuta、Tsuchida Naomi、Okamoto Nobuhiko、Shuichi Shimakawa、Ohashi Kei、Saitoh Shinji、Ogawa Atsushi、Hamada Keisuke、Sakamoto Masamune、Miyake Noriko、Hamanaka Kohei、Fujita Atsushi、Koshimizu Eriko、Miyatake Satoko、Mizuguchi Takeshi、Ogata Kazuhiro、Uchiyama Yuri、Matsumoto Naomichi
  • Journal Title: Clinical Genetics Volume: 103 Pages: 590～595
  • DOI: 10.1111/cge.14292
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A novel NONO variant that causes developmental delay and cardiac phenotypes (2023)
  • Author(s): Itai T, Sugie A, Nitta Y, Maki R, Suzuki T, Shinkai Y, Watanabe Y, Nakano Y, Ichikawa K, Okamoto N, Utsuno Y, Koshimizu E, Fujita A, Hamanaka K, Uchiyama Y, Tsuchida N, Miyake N, Misawa K, Mizuguchi T, Miyatake S, Matsumoto N.
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 13 Pages: －
  • DOI: 10.1038/s41598-023-27770-6
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Distal arthrogryposis in a girl arising from a novel TNNI2 variant inherited from paternal somatic mosaicism (2023)
  • Author(s): Seyama R, Uchiyama Y, Kaneshi Y, Hamanaka K, Fujita A, Tsuchida N, Koshimizu E, Misawa K, Miyatake S, Mizuguchi T, Makino S, Itakura A, Okamoto N, Matsumoto N.
  • Journal Title: Journal of Human Genetics Volume: 68 Pages: 363～367
  • DOI: 10.1038/s10038-022-01117-x
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Imagawa-Matsumoto syndrome: SUZ12-related overgrowth disorder. (2023)
  • Author(s): Imagawa E, Seyama R, Aoi H, Uchiyama Y, Marcarini BG, Furquim I, Honjo RS, Bertola DR, Kim CA, Matsumoto N.
  • Journal Title: Clinical Genetics Volume: 103 Pages: 383～391
  • DOI: 10.1111/cge.14296
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Pathogenic variants in SLF2 and SMC5 cause segmented chromosomes and mosaic variegated hyperploidy (2022)
  • Author(s): Grange LJ, Reynolds JJ, et al., Uchiyama Y, Oh Y, Morimoto A, Osaka H, Ammous Z, Argente J, Matsumoto N, Stumpel CTRM, Taylor AMR, Jackson AP, Bielinsky AK, Mailand N, Le Caignec C, Davis EE, Stewart GS.
  • Journal Title: Nature Communications Volume: 13 Pages: －
  • DOI: 10.1038/s41467-022-34349-8
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Pathogenic variants detected by RNA sequencing in Cornelia de Lange syndrome (2022)
  • Author(s): Seyama R, Uchiyama Y, Ceroni JRM, Kim VEH, Furquim I, Honjo RS, Castro MAA, Pires LVL, Aoi H, Iwama K, Hamanaka K, Fujita A, Tsuchida N, Koshimizu E, Misawa K, Miyatake S, Mizuguchi T, Makino S, Itakura A, Bertola DR, Kim CA, Matsumoto N.
  • Journal Title: Genomics Volume: 114 Pages: 110468～110468
  • DOI: 10.1016/j.ygeno.2022.110468
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A case of VEXAS syndrome with Sweet's disease and pulmonary involvement. (2022)
  • Author(s): Matsubara A, Tsuchida N, Sakurai M, Maeda A, Uchiyama Y, Sasaki K, Haji Y, Kirino Y, Matsumoto N, Morita A.
  • Journal Title: The Journal of Dermatology Volume: 49 Pages: －
  • DOI: 10.1111/1346-8138.16311
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] VEXAS syndrome (2022)
  • Author(s): Uchino K, Kanasugi J, Enomoto M, Kitamura F, Tsuchida N, Uchiyama Y, Maeda A, Kirino Y, Matsumoto N, Takami A.
  • Journal Title: International Journal of Hematology Volume: 116 Pages: 463～464
  • DOI: 10.1007/s12185-022-03448-z
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Case Report: Coexistence of Multiple Myeloma and Auricular Chondritis in VEXAS Syndrome (2022)
  • Author(s): Matsumoto H, Fujita Y, Fukatsu M, Ikezoe T, Yokose K, Asano T, Tsuchida N, Maeda A, Yoshida S, Hashimoto H, Temmoku J, Matsuoka N, Yashiro-Furuya M, Sato S, Murakami M, Sato H, Sakuma C, Kawashima K, Shakespear N, Uchiyama Y, Watanabe H, Kirino Y, Matsumoto N, Migita K.
  • Journal Title: Frontiers in Immunology Volume: 13 Pages: －
  • DOI: 10.3389/fimmu.2022.897722
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Behcet's disease with a somatic UBA1 variant:Expanding spectrum of autoinflammatory phenotypes of VEXAS syndrome (2022)
  • Author(s): Matsumoto H, Asano T, Tsuchida N, Maeda A, Yoshida S, Yokose K, Fujita Y, Temmoku J, Matsuoka N, Yashiro-Furuya M, Sato S, Irie K, Norikawa N, Yamamoto T, Endo M, Fukuchi K, Ohkawara H, Ikezoe T, Uchiyama Y, Kirino Y, Matsumoto N, Watanabe H, Migita K.
  • Journal Title: Clinical Immunology Volume: 238 Pages: 108996～108996
  • DOI: 10.1016/j.clim.2022.108996
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Clinical images: VEXAS syndrome presenting as treatment‐refractory polyarteritis nodosa (2022)
  • Author(s): Itagane M, Teruya H, Kato T, Tsuchida N, Maeda A, Kirino Y, Uchiyama Y, Matsumoto N, Kinjo M.
  • Journal Title: Arthritis & Rheumatology Volume: 74 Pages: 1863～1864
  • DOI: 10.1002/art.42257
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Acute heart failure due to left common iliac arteriovenous fistula: A case of VEXAS syndrome (2022)
  • Author(s): Yamaguchi H, Kobayashi D, Nakamura G, Aida R, Horii Y, Okamoto T, Murakami S, Kondo D, Tsuchida N, Uchiyama Y, Maeda A, Kirino Y, Matsumoto N, Kurosawa Y, Hasegawa E, Wakamatsu A, Narita I.
  • Journal Title: Modern Rheumatology Case Reports Volume: 7 Pages: 327～333
  • DOI: 10.1093/mrcr/rxac082
  • Peer Reviewed
• [Presentation] VEXAS症候群にみられる造血異常の特徴 (2022)
  • Author(s): 内山 由理，土田 奈緒美，前田 彩花，松本 聖生，浅野 智之，松原 章宏，伊藤 裕司，赤尾 敏之,萩山 裕之,林邉 廉, 國下 洋輔, 山崎 悦子, 國本 博義, 桐野 洋平, 松本 直通, 中島 秀明
  • Organizer: 第84回日本血液学会学術集会