大腸癌微小環境における治療標的としての線維芽細胞活性化機構の解明

2022 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 21K15922
• Research Institution: Osaka International Cancer Institute
• Principal Investigator: 吉井 俊輔 地方独立行政法人大阪府立病院機構大阪国際がんセンター(研究所), その他部局等, 消化管内科医長 (90771882)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2024-03-31
• Keywords: 大腸癌 / 癌微小環境 / 癌関連線維芽細胞

Outline of Annual Research Achievements

本研究は、癌微小環境における癌関連線維芽細胞の活性化機構を解明することで、新たな治療標的分子を探索することを目的とするものである。その機構の一つとして線維芽細胞におけるアペリン-アペリンレセプター（APJ）経路の意義に着目して検討をすすめている。
大腸癌において研究をすすめ、結腸由来線維芽細胞株を用いたin vitroの解析にて、線維芽細胞APJ抑制が線維芽細胞活性化を促進し、その細胞内機構として、線維芽細胞におけるTGF-β-smad経路が活性化しており、アペリン-APJ経路は線維芽細胞TGF-β-smad経路に対する抑制機構として働いている可能性をin vitro、in vivoにて確認した。
とくに癌細胞のp53機能欠損に着目して研究をすすめており、大腸癌切除検体（内視鏡的切除）で粘膜下層浸潤を認めたものにつき、免疫染色を用いて検討を行った。癌細胞のp53染色性によって間質のAPJ染色との関連を検討したところ、癌細胞のp53染色陽性のものに比してp53染色陰性のもので間質のAPJ染色性は低かった。この結果はin vitroでのp53機能欠損大腸癌細胞により共在する線維芽細胞のAPJ発現が抑制される結果と合致していた。
研究者は先行研究にて大腸癌細胞p53機能欠損に伴い分泌するエクソソーム中のマイクロRNAが変化することを報告しており、そのマイクロRNAプロファイルの変化において線維芽細胞のAPJを抑制するマイクロRNAが増加することも確認している。
大腸癌切除検体の解析については、さらにリンパ管侵襲や大腸癌組織型など、またリンパ節転移や切除後の臨床経過（再発の有無）などとの関連についても検討を行う予定とし、対象症例のリストを作成している。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

研究者の所属異動に伴い、研究環境の調整が必要であった。研究計画として臨床検体の解析を主に予定しており、下記の今後の研究の推進方策に則り、異動先研究機関において解析対象となる症例の臨床検体リスト作成している。

Strategy for Future Research Activity

大腸癌切除検体を用いて、免疫組織化学染色法により大腸癌間質部のAPJ発現を定量化する。間質APJ染色結果とリンパ管侵襲や癌組織型、また転移の有無やその後の再発の有無などの臨床情報との関連について検討を行う。上記臨床情報との関連が示されれば、有用なバイオマーカーとなりうる。
これら研究結果については学会発表や学術論文投稿を通して発表を行う。

Causes of Carryover

研究者の所属先異動に伴い、研究環境の調整が必要であったため、当初の予定より使用額が少なくなった。
臨床検体の解析や、学会発表や論文投稿を通して発表する経費として使用予定である。